1、抗痛风新药 非布司他 随着人们生活水平的不断提高，高尿酸血症或痛风的发病率越来越高，且有年轻化的趋势，我国高尿酸血症患者人数已达1.2亿，其中痛风患者近8000万人，痛风发病率每年以9.7%的速度大幅上升，在入职体检甚至小学生体检中，发现高尿酸血症的报道并不少见。发病率升高 年轻化 痛风 痛风是一种单钠尿酸盐(monosodium urate,MSU)沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱及（或）脓酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，属于代谢性风湿病范畴。痛风可并发肾脏病变，严重者可出现关节破坏、肾功能受损，常伴发高脂血症、高血压病、糖尿病、动脉硬化及冠心病等。2016中国痛风诊疗指南，中
2、华医学会风湿病学分会(CRA)高尿酸血症 =痛风？高尿酸血症高尿酸血症 导致痛风发病的最重要的生化基础和直接病因。正常嘌呤饮食状况下，非同日两次空腹血尿酸水平：男性420mol/L 女性360mol/L 痛风痛风 嘌呤代谢的最终产物是尿酸 嘌呤代谢障碍使尿酸产生过多或排泄减少，导致高尿酸血症 持续显著的高尿酸血症，在多种因素的影响下，过饱和状态的单水尿酸钠(MSU)微小结晶析出，沉积于关节、关节周围、皮下、肾脏等部位，引发急、慢性炎症和组织损伤，出现临床症状和体征，造成痛风 无症状高尿酸血症 痛风 急性关节炎期 痛风石与慢性关节炎期 肾脏病变 病程分期病程分期 高尿酸血症的高尿酸血症的治疗治疗
3、 改善生活方式 改善生活方式改善生活方式 危险因素 高血脂症 高血压 高血糖 肥胖 吸烟 升高血尿酸的药物 阿司匹林、利尿剂、环孢素、他克莫司、尼古丁、酒精、左旋多巴等 降尿酸药物 抑制尿酸生成的药物黄嘌呤氧化酶抑制剂 促进尿酸排泄的药物 促进尿酸分解的药物尿酸氧化酶 嘌呤类：别嘌醇 非嘌呤类：非布司他 促尿酸肠道排泄药：活性炭类的吸附剂 促尿酸肾脏排泄药：苯溴马龙、丙磺舒、丙磺唑酮 2016中国痛风诊疗指南推荐，对于痛风患者进 行降尿酸治疗时，抑制尿酸生成的药物，建议使用别嘌醇或非布司他。近几年来，大量文献报道了非布司他较别嘌醇在治疗痛风或高尿酸血症时，表现出更强大的优势。非布司他 febu
4、xostat 新型非嘌呤类非嘌呤类黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂 对黄嘌呤氧化酶的抑制具有选择性 非布司他对嘌呤或嘧啶代谢中的其他酶类（如鸟嘌呤脱氨酶、嘧啶核苷磷酸化嘌呤核苷磷酸化酶等）作用很小。别嘌醇为嘌呤类似物，在体内可影响嘌呤及嘧啶代谢的其他酶活性，容易出现一些不良反应。非布司他 febuxostat 由日本帝人制药研发 FDA于2009年2月批准其上市。这是近40年来FDA批准上市的首个抗痛风新药。在中国于2013年2月上市。非布司他 用法用量 非布司他的口服推荐剂量为40mg或80mg，每日一次。推荐非布司他的起始剂量为40mg，每日一次。如果2周后，血尿酸水平仍不低于6mg/dl（约3
5、60mol/L），建议剂量增至80mg，每日一次。非布司他 药效学 国外有研究指出，对痛风患者给予非布司他药物治疗，并采用双盲、安慰剂进行对照研究，非布司他的剂量分别为每天40mg、80mg以及120mg，同时给予秋水仙碱以预防痛风的发作，结果显示，经治疗28天后，采用安慰剂治疗的患者无1例血清尿酸浓度低于6.0mg/dL，而采用非布司他治疗的患者，其40mg、80mg以及120mg治疗的患者血清尿酸浓度低于6.0 mg/dL所占比例分别为56%、76%和94%，这一百分比与基线相比平均值分别下降2%、37%、44%和 59%。非布司他 药效学 对比别嘌醇 选取120例痛风伴高尿酸血症的患者
6、随机分为对照组和治疗组 对照组：别嘌醇，300mg，每日一次，24周 治疗组：非布司他，40mg，每日一次，24周 结果：对照组血尿酸水平为（345.6929.36）mol/L；治疗组血尿酸水平为（302.6830.61）mol/L 治疗组患者的血尿酸水平降低程度大于对照组，差异具有统计学意义（P0.05）非布司他在治疗痛风伴高尿酸血症的患者时，取得良好的治疗效果，值得临床推广。非布司他 药动学 非布司他口服吸收迅速且完全，生物利用度约85%，达峰时间约为1h，半衰期为5-8h。食物、抗酸药对其吸收没有明显影响。主要在肝脏中通过与尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)结合(占 22%44%)以及
7、通 过细胞色素 P450(CYP)氧化代谢(占 2%8%)。代谢产物50%随粪便排泄，5%的药物以原形经尿液排泄。轻度或中度肾衰竭患者的服药剂量无须调整。非布司他 安全性 非布司他治疗高尿酸血症肾损害 高尿酸血症肾损害是因血液中尿酸浓度过高，呈过饱和状态，导致尿酸结晶沉积在肾脏组织而引起的肾损害，其导致的肾损害主要累及肾脏间质或肾小管，损害程度与血尿酸升高的水平和持续的病程长短相关，国内外的相关研究认为高尿酸血症可以作为慢性肾脏病的一个独立危险因素。持续高尿酸血症导致肾功能衰竭的概率是尿酸正常者的 8 倍，极大增加了发生终末期肾病的风险。目前临床中常用药物包括别嘌醇、苯溴马隆、非布司他。使用非
8、布司他治疗高尿酸血症肾损害患者，报告如下。非布司他 安全性 非布司他治疗高尿酸血症肾损害 选择高尿酸血症肾损害的患者 50 例，随机分成治疗组、对照组各 25 例。所有患者均给予常规肾保护治疗，治疗组患者在常规肾保护治疗基础上加用非布司他 40 80 mg/d 降尿酸治疗，观察时间为 12周，分别检测所有患者治疗前后血尿酸、血肌酐、24 h 尿蛋白定量、肾小球滤过率，并记录不良反应发生情况。治疗 12 周后，治疗组患者的血尿酸、血肌酐、24 h 尿蛋白定量较治疗 前显著下降(P0.05);与对照组比较，治疗组血尿酸、血肌酐显著下降(P0.05)。肾功能有一定恢复 非布司他可有效地降低血尿酸水平
9、，且不良反应较少，能阻止肾功能不全患者肾功能进一步下降。非布司他 不良反应 非布司他上市时间较短，公开发表的ADR案例较少。非布司他的临床研究显示其耐受性好，常见不良反应有肝功能异常、恶心、腹泻、头痛、皮疹等。非布司他所致不良反应累及系统/器官及临床表现：皮肤及附件（红斑疹、丘疹、斑丘疹、瘙痒等常见皮损，药物超敏反应综合征、药疹伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状综合征药疹伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状综合征(DRESS)(DRESS)、白细胞破裂性血管炎和 IGDRIGDR）、肌肉骨骼系统（横纹肌溶解症）、肝胆系统（急性肝损伤、肝酶水平升高、黄疸）、血液系统（中性粒细胞减少）、泌尿系统（抗中性粒细胞胞质抗体抗中性粒细胞胞质抗体阳性的寡免疫复合物性肾小球肾炎阳性的寡免疫复合物性肾小球肾炎）及其他（难治性鼻出血）。注意 开始应用本品治疗后，可观察到痛风发作增加。这是由于变化的血清尿酸水平减少导致沉积的尿酸盐活动引起的。非布司他是一种新型抗尿酸药物，改变了以往别嘌醇独占鳌头的状况，为痛风的治疗开辟了新的途径。目前非布司他在我国刚刚上市销售，通过对其治疗安全性、有效性和临床应用的综合分析和评价，可以看出，非布司他具有非常广阔的应用前景和开发价值。