1、1 第十六章第十六章 抗癫痫药和抗惊厥药抗癫痫药和抗惊厥药 2 第一节第一节 抗癫痫药抗癫痫药 一、简一、简 介介 定义和发病机理：定义和发病机理：癫痫是一种癫痫是一种反复反复发作的神经系统疾病，发作时多伴有发作的神经系统疾病，发作时多伴有脑局部病灶的神经元兴奋性过高，而产生阵发性的脑局部病灶的神经元兴奋性过高，而产生阵发性的异异常高频放电常高频放电，并向周围扩散而出现大脑功能，并向周围扩散而出现大脑功能短暂失调短暂失调的综合症。表现为突然发作，短暂运动、感觉功能和的综合症。表现为突然发作，短暂运动、感觉功能和精神异常。发作时伴有异常脑电图。精神异常。发作时伴有异常脑电图。3 癫痫发作时癫痫发
2、作时EEGEEG异常改变异常改变 4 遗传因素遗传因素 炎症炎症 肿瘤肿瘤 外伤瘢痕外伤瘢痕 寄生虫病寄生虫病 焦虑激动失眠或劳累焦虑激动失眠或劳累 癫痫发作的诱因癫痫发作的诱因 5 癫痫的分类：癫痫的分类：一一.局限性发作局限性发作 1 1、单纯性局限性发作单纯性局限性发作 2 2、复合性局限性发作复合性局限性发作 二二.全身性发作全身性发作 1 1、失神性发作失神性发作（小发作小发作）2 2、肌阵挛性发作肌阵挛性发作 3 3、强直强直-阵挛发作阵挛发作（大发作大发作）4 4、癫痫持续状态：癫痫持续状态：大发作持续时间过长；发作频繁大发作持续时间过长；发作频繁。6 危害：危害：癫痫的发病率很
3、高，患者不仅身心受到伤癫痫的发病率很高，患者不仅身心受到伤害，而且严重影响学习、工作甚至日常生活。害，而且严重影响学习、工作甚至日常生活。治疗：治疗：目前对于癫痫的治疗仍以药物治疗为主，目前对于癫痫的治疗仍以药物治疗为主，目的在于减少或防止发作，但不能有效地预防和目的在于减少或防止发作，但不能有效地预防和治愈。病人需长期用药，有的甚至需要终生用药。治愈。病人需长期用药，有的甚至需要终生用药。7 药物作用机制：药物作用机制：抑制病灶神经元异常放电抑制病灶神经元异常放电，遏制异常放电在正常脑组织的扩散遏制异常放电在正常脑组织的扩散。作用方式：作用方式：增强脑内抑制性递质的作用增强脑内抑制性递质的作
4、用(GABA)(GABA)干扰膜离子通道的通透性干扰膜离子通道的通透性NaNa+、CaCa2+2+，发挥膜稳发挥膜稳定作用定作用 8 第二节第二节 常用抗癫痫药常用抗癫痫药 苯妥英钠苯妥英钠(Sodium phenytoin)(Sodium phenytoin)又名大仑丁又名大仑丁 【药理作用与机制药理作用与机制】抗癫痫作用机制较为复杂，实验证明它抗癫痫作用机制较为复杂，实验证明它不能抑制不能抑制癫痫病灶异常放电，但可阻止病灶部位的异常放癫痫病灶异常放电，但可阻止病灶部位的异常放电向病灶周围的正常脑组织扩散。电向病灶周围的正常脑组织扩散。与抑制突出传与抑制突出传递的递的强直后增强强直后增强有关
5、。有关。苯妥英钠具有苯妥英钠具有膜稳定作用膜稳定作用，能降低细胞膜对，能降低细胞膜对NaNa+和和CaCa2+2+的通透性，抑制的通透性，抑制NaNa+和和CaCa2+2+的内流，从而降低的内流，从而降低了细胞膜的兴奋性，使动作电位不易产生。了细胞膜的兴奋性，使动作电位不易产生。9 苯妥英钠的药理作用基础是对苯妥英钠的药理作用基础是对细胞膜的稳定作用细胞膜的稳定作用。膜稳定作用机制概括如下：膜稳定作用机制概括如下：1.1.阻断电压依赖性钠通道阻断电压依赖性钠通道 2.2.阻断电压依赖性钙通道阻断电压依赖性钙通道 3.3.对钙调素激酶系统的影响对钙调素激酶系统的影响 苯妥英钠能明显抑制钙调素激酶
6、的活性，苯妥英钠能明显抑制钙调素激酶的活性，影响突触传递功能。影响突触传递功能。10 对强直后增强（对强直后增强（PTPPTP）的影响）的影响 治疗浓度的苯妥英钠能够选择性地阻断治疗浓度的苯妥英钠能够选择性地阻断PTPPTP的形成。的形成。突触传递的强直后增强突触传递的强直后增强（post tetanic post tetanic potentiation,PTPpotentiation,PTP）。）。PTPPTP是指反复高频电刺激是指反复高频电刺激突触前神经纤维后，引起的突触传递易化，使突突触前神经纤维后，引起的突触传递易化，使突触后纤维反应增强的现象。触后纤维反应增强的现象。PTPPTP在
7、癫痫病灶异常放在癫痫病灶异常放电的扩散过程中也起易化作用。电的扩散过程中也起易化作用。11 苯妥英钠的体内过程苯妥英钠的体内过程:1 1.口服吸收慢而不规则口服吸收慢而不规则，连续服用连续服用6 6-1010天天 才达到有效血药浓度才达到有效血药浓度。2 2.因呈强碱性因呈强碱性（pH=pH=1010.4 4）刺激性大刺激性大,不宜不宜肌注肌注，癫痫持续状态时可静脉注射癫痫持续状态时可静脉注射 3 3.个体差异明显个体差异明显，最好在临床药物浓度监最好在临床药物浓度监测下给药测下给药。12【临床应用】1.1.抗癫痫抗癫痫 苯妥英钠是治疗苯妥英钠是治疗癫痫大发作癫痫大发作和局限和局限性发作性发作
8、的首选药。的首选药。对精神运动性发作亦有效，但对对精神运动性发作亦有效，但对小发作无效小发作无效。2.2.治疗外周神经痛治疗外周神经痛 治疗三叉神经痛和舌咽神经痛，这种作用可能与其治疗三叉神经痛和舌咽神经痛，这种作用可能与其稳定神经细胞膜有关。稳定神经细胞膜有关。3.3.抗心律失常。抗心律失常。13【不良反应与注意事项不良反应与注意事项】1.1.局部刺激局部刺激 苯妥英钠碱性较强，对胃肠道有刺激性，口服易苯妥英钠碱性较强，对胃肠道有刺激性，口服易引起食欲减退、恶心、呕吐、腹痛等症状，宜饭引起食欲减退、恶心、呕吐、腹痛等症状，宜饭后服用。后服用。静脉注射可发生静脉炎。静脉注射可发生静脉炎。长期应
9、用还能使齿龈增生，发生率约长期应用还能使齿龈增生，发生率约20%20%，注意口，注意口腔卫生，防止齿龈炎，经常按摩齿龈可以减轻。腔卫生，防止齿龈炎，经常按摩齿龈可以减轻。一般停药一般停药3 36 6个月后可自行消退。个月后可自行消退。14 2.2.神经系统神经系统 药量过大引起急性中毒，导致小脑药量过大引起急性中毒，导致小脑-前庭系统功前庭系统功能失调，表现为眼球震颤、复视、共济失调等。能失调，表现为眼球震颤、复视、共济失调等。严重者可出现语言障碍、精神错乱、甚至昏睡、严重者可出现语言障碍、精神错乱、甚至昏睡、昏迷等。昏迷等。3.3.造血系统造血系统 长期应用可导致叶酸缺乏，发生巨幼红细胞性贫
10、长期应用可导致叶酸缺乏，发生巨幼红细胞性贫血，可能与本药抑制叶酸吸收和代谢，以及抑制血，可能与本药抑制叶酸吸收和代谢，以及抑制二氢叶酸还原酶的活性有关，可用二氢叶酸还原酶的活性有关，可用甲酰四氢叶酸甲酰四氢叶酸治疗。治疗。15 4.4.过敏反应过敏反应 少数患者发生皮疹、粒细胞缺乏、血小板减少、少数患者发生皮疹、粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血和肝坏死。再生障碍性贫血和肝坏死。长期用药者应定期检长期用药者应定期检查血常规和肝功能查血常规和肝功能，如有异常应及早停药。，如有异常应及早停药。5.5.骨骼系统骨骼系统 本药能本药能诱导肝药酶诱导肝药酶，可加速维生素，可加速维生素D D的代谢，长
11、期的代谢，长期应用可致应用可致低血钙症低血钙症，儿童患者可发生佝偻病样改，儿童患者可发生佝偻病样改变。少数成年患者可出现骨软化症。必要时应用变。少数成年患者可出现骨软化症。必要时应用维生素维生素D D预防。预防。16 6.6.其他反应其他反应 偶见男性乳房增大、女性多毛症、淋巴结肿大偶见男性乳房增大、女性多毛症、淋巴结肿大等。早孕妇女服药后，可偶致畸胎，故孕妇慎等。早孕妇女服药后，可偶致畸胎，故孕妇慎用。久服骤停可使癫痫发作加剧，甚至诱发癫用。久服骤停可使癫痫发作加剧，甚至诱发癫痫持续状态。痫持续状态。17 体内过程体内过程 口服吸收慢而不规则口服吸收慢而不规则 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率7
12、5-80%,中等中等 肝内生成活性代谢产物肝内生成活性代谢产物 t1/2 35h 肝药酶诱导剂，连续用药肝药酶诱导剂，连续用药34 周后周后t1/2 可可缩短约缩短约50%NCONH2又名酰胺咪嗪，结构类似三环抗抑郁药。又名酰胺咪嗪，结构类似三环抗抑郁药。卡马西平（卡马西平（CarbamazepineCarbamazepine）18 卡马西平卡马西平(Carbamazepine(Carbamazepine【作用机制作用机制】卡马西平的作用机制目前尚不清楚，可能是降卡马西平的作用机制目前尚不清楚，可能是降低神经细胞膜对低神经细胞膜对NaNa和和CaCa2 2的通透性，降低神经的通透性，降低神经元
13、的兴奋性和延长不应期。亦可能与增强元的兴奋性和延长不应期。亦可能与增强GABAGABA神经元的突触传递功能有关。神经元的突触传递功能有关。19 卡马西平卡马西平 卡马西平是一种很有效的卡马西平是一种很有效的广谱广谱抗癫痫药，对于各抗癫痫药，对于各类型癫痫均有不同程度的疗效，对精神运动性发类型癫痫均有不同程度的疗效，对精神运动性发作疗效较好，是治疗局限性发作和大发作的首选作疗效较好，是治疗局限性发作和大发作的首选药之一，对小发作（失神性发作）效果差。对癫药之一，对小发作（失神性发作）效果差。对癫痫并发的精神症状亦有效。痫并发的精神症状亦有效。卡马西平对三叉神经痛疗效优于苯妥英钠，对舌卡马西平对三
14、叉神经痛疗效优于苯妥英钠，对舌咽神经痛也有效。咽神经痛也有效。还具抗躁狂作用，可用于锂盐无效的躁狂症患者，还具抗躁狂作用，可用于锂盐无效的躁狂症患者，其副作用比锂盐少而疗效好。其副作用比锂盐少而疗效好。治疗尿崩症治疗尿崩症 20 苯巴比妥苯巴比妥(phenobarbital,luminal)(phenobarbital,luminal)又名鲁米那又名鲁米那 除镇静、催眠作用外，是巴比妥类中最有效的一个除镇静、催眠作用外，是巴比妥类中最有效的一个抗癫痫药。抗癫痫药。【作用机制作用机制】抗癫痫作用机制尚未完全阐明，可能与其以下作用抗癫痫作用机制尚未完全阐明，可能与其以下作用有关：有关：作用于突触后
15、膜上的作用于突触后膜上的GABAGABA受体，增加氯离子的电受体，增加氯离子的电导，导致膜超级化，降低其兴奋性；导，导致膜超级化，降低其兴奋性；作用于突触前膜，阻断前膜对作用于突触前膜，阻断前膜对CaCa2+2+的摄取，减少的摄取，减少CaCa2+2+依赖性的神经递质（依赖性的神经递质（NANA，AchAch和谷氨酸等）的释和谷氨酸等）的释放。此外，巴比妥类也抑制电压依赖性放。此外，巴比妥类也抑制电压依赖性CaCa2+2+通道。通道。21【临床应用临床应用】苯巴比妥以其起效快、疗效好、毒性低和价格低苯巴比妥以其起效快、疗效好、毒性低和价格低廉等优点，用于廉等优点，用于防治癫痫大发作防治癫痫大发
16、作及及治疗癫痫持续治疗癫痫持续状态状态。对单纯性局限发作及精神运动性发作亦有。对单纯性局限发作及精神运动性发作亦有效，但对小发作、婴儿痉挛效果差。效，但对小发作、婴儿痉挛效果差。均不作首选。均不作首选。【不良反应和注意事项不良反应和注意事项】在较大剂量可出现嗜睡、精神萎靡、共济失调等在较大剂量可出现嗜睡、精神萎靡、共济失调等副作用，用药初期较明显，长期使用则产生耐受副作用，用药初期较明显，长期使用则产生耐受性。偶可发生巨幼红细胞性贫血、白细胞减少和性。偶可发生巨幼红细胞性贫血、白细胞减少和血小板减少。血小板减少。22 扑米酮扑米酮(Primidone)(Primidone)又名去氧苯比妥或扑痫酮。又名去氧苯比妥或扑痫酮。扑米酮对大发作及局限性发作疗效较好，可作为扑米酮对大发作及局限性发作疗效较好，可作为精神运动性发作的辅助药。与苯妥英钠和卡马西精神运动性发作的辅助药。与苯妥英钠和卡马西平合用有协同作用。平合用有协同作用。扑米酮与苯巴比妥相比并无特殊优点，且价格较扑米酮与苯巴比妥相比并无特殊优点，且价格较贵，故只用于其他药物不能控制的病人。不宜与贵，故只用于其他药物不能控制的病人。不宜与