1、第第1414章章 抗癫痫药和抗惊厥药抗癫痫药和抗惊厥药 Antiepileptic and anticonvulsive drugs 1 抗癫痫药抗癫痫药 Antiepileptic drugs Epilepsy 癫痫癫痫 chronic CNS disorders 是一种突然发生的、阵发性、短暂性、反复发作是一种突然发生的、阵发性、短暂性、反复发作的大脑功能障碍。发作时常伴有脑电的异常的大脑功能障碍。发作时常伴有脑电的异常 我国癫痫我国癫痫患病率患病率7，全国癫痫患者约，全国癫痫患者约800万之多，万之多，每年有每年有40万新发病人。万新发病人。09岁患者占发病人数的岁患者占发病人数的38.
2、5%，10岁到岁到29岁年龄组占近岁年龄组占近40%。Introduction 癫痫发病特点 1.发作时，脑灰质神经元群过度放电发作时，脑灰质神经元群过度放电.局部局部病灶神经元同时去极化，发生高频病灶神经元同时去极化，发生高频、阵发、阵发性、性、同步同步、爆发式放电（先兆）爆发式放电（先兆）2.2.病灶的异常放电向周围正常组织扩散，导病灶的异常放电向周围正常组织扩散，导致更广泛的脑组织兴奋，引起癫痫发作的致更广泛的脑组织兴奋，引起癫痫发作的临床表现临床表现,出现惊厥症状出现惊厥症状 3.3.可分别有运动，感觉和精神方面的异常可分别有运动，感觉和精神方面的异常 The reasons for
3、falling sickness 向脑内注射谷氨酸可诱发异常高频放电；向向脑内注射谷氨酸可诱发异常高频放电；向脑内注射脑内注射GABAA受体拮抗剂可诱发异常高受体拮抗剂可诱发异常高频放电频放电 提示：提示：癫痫发作与脑内谷氨酸（兴奋性氨基癫痫发作与脑内谷氨酸（兴奋性氨基酸）和酸）和GABA（抑制性氨基酸）失平衡有关抑制性氨基酸）失平衡有关 Causes of Epilepsy Head Trauma Fever Infection Metabolic Toxins(Lead Poisoning)Medications 癫痫发作类型 1.部分性发作（部分性发作（partial seizures）
4、单纯性部分性发作（单纯性部分性发作（simple partial seizures）表现为身体某一局部重复抽动或表现为身体某一局部重复抽动或由口角开始抽搐向面部扩展，最后扩展到一由口角开始抽搐向面部扩展，最后扩展到一侧肢体抽搐，可以伴有不醒人事；也可表现侧肢体抽搐，可以伴有不醒人事；也可表现为肢体一部分或半身发作性麻木、刺痛感觉为肢体一部分或半身发作性麻木、刺痛感觉 复杂性部分性发作（复杂性部分性发作（complex partial seizures）也叫也叫精神运动性发作，过去称精神运动性发作，过去称“颞叶癫痫颞叶癫痫”。以精神症。以精神症状或异常行为为主状或异常行为为主.常被误认为精神病常
5、被误认为精神病.主要表现：主要表现：情绪异常、视物变形、机械地重复某种动作（如咀情绪异常、视物变形、机械地重复某种动作（如咀嚼、搓手、吸吮），甚至可以出现游走、奔跑、伤嚼、搓手、吸吮），甚至可以出现游走、奔跑、伤人等症状。症状发作时，对语言不反应，对环境接人等症状。症状发作时，对语言不反应，对环境接触不良，发作后无记忆触不良，发作后无记忆 继发强直阵挛性部分性发作（继发强直阵挛性部分性发作（partial with secondary generalized tonic-clonic seizures）简单或简单或复杂部分发作伴有强直复杂部分发作伴有强直-阵挛特点阵挛特点 癫痫发作类型 癫痫发
6、作类型 2.全身性发作（全身性发作（generalized seizures）强直阵挛发作（大发作强直阵挛发作（大发作,tonic-clonic seizures）又称又称强直阵挛性发作，突然意识丧失，跌倒，全身强强直阵挛性发作，突然意识丧失，跌倒，全身强直性继而转为阵挛性抽搐，持续数分钟。直性继而转为阵挛性抽搐，持续数分钟。癫痫持续状态癫痫持续状态(grand mal and status epilepticus)多指多指反复大发作，间歇期甚短，持续抽搐和昏迷。反复大发作，间歇期甚短，持续抽搐和昏迷。失神发作（失神发作（absence seizures）多见于儿童，又称小发多见于儿童，又称小
7、发作，突然意识丧失，两眼凝视，动作停止，持续作，突然意识丧失，两眼凝视，动作停止，持续30秒秒以内，自然恢复，以内，自然恢复，每日可发作数十次甚至百余次。每日可发作数十次甚至百余次。非典型失神发作（非典型失神发作（atypical absence seizures）比一般比一般的失神发作起病缓慢的失神发作起病缓慢,有有EEG的异常变化的异常变化 肌阵挛性发作（肌阵挛性发作（myoclonic seizures）所有肌肉规律性所有肌肉规律性强直阵挛性收缩强直阵挛性收缩,失去知觉失去知觉.癫痫发作类型 抗癫痫药（抗癫痫药（antiepileptic drugs）历史）历史 发展较慢发展较慢，自自1
8、9121912年发现苯巴比妥后年发现苯巴比妥后，直到直到19381938年才发现苯妥英年才发现苯妥英。两种传统药物一两种传统药物一直应用至今直应用至今。19641964年发现了丙戊酸钠年发现了丙戊酸钠。近近2020余年余年，又合成了很多新的药物又合成了很多新的药物，仍停留在对仍停留在对症治疗水平症治疗水平。Antiepileptic drugs 1、manner of action：1、local discharge 2、around diffuse 1、直接抑制病灶神经元过度放电(特别是抑制持久高频反复放电 sustained high frequence repetitive firing
9、,SHRF)2、作用于病灶周围正常神经组织，防止异常放电扩散 Action mechanisms of antiepileptic drugs 1、Increasing function of GABA 2、Interfere Na+、K+、Ca2+channel 1 1增强增强GABA介导的抑制性突触传递功能介导的抑制性突触传递功能 2 2 阻滞离子通道：阻滞离子通道：Na+、Ca2+、K+PHARMACOKINETICS 1口服吸收不规则，起效口服吸收不规则，起效慢慢 2药物消除速率与血药浓度密切相关。药物消除速率与血药浓度密切相关。10g/ml 零级动力学消除零级动力学消除 t1/2 6
10、0h 苯妥英钠苯妥英钠(phenytoin sodium)大仑丁大仑丁 Dilantin CCNCNHOONa 1 1抗癫痫：抗癫痫：抗大发作抗大发作,精神运动型发作精神运动型发作-首选，部首选，部分性发作次之，分性发作次之，但对小发作无效但对小发作无效，甚增加发作次数，甚增加发作次数 2 2治疗中枢性疼痛综合征及外周神经痛治疗中枢性疼痛综合征及外周神经痛(三叉神经、三叉神经、坐骨神经、舌咽神经痛）坐骨神经、舌咽神经痛）3 3抗心律失常抗心律失常:室性，特别是强心苷中毒（首选）室性，特别是强心苷中毒（首选）PHARMACOLOGY EFFECTS AND CLINICAL USE 作用特点作用
11、特点 1、起效慢起效慢。一次给药后约一次给药后约1212小时血浆达峰浓度小时血浆达峰浓度，连连 续服用的治疗量续服用的治疗量6 6-1010天达稳态血浓天达稳态血浓。2 2、个体差异大个体差异大，吸收慢且不规则吸收慢且不规则，制剂生物利用度制剂生物利用度 显著不同显著不同。有条件最好在临床药物监控下给药有条件最好在临床药物监控下给药，剂量个体化剂量个体化。3 3、在治疗量下在治疗量下，不产生中枢抑制不产生中枢抑制（与巴比妥类不与巴比妥类不 同同），过量可致兴奋过量可致兴奋，治疗期间不影响病人学习治疗期间不影响病人学习 工作工作。4 4、不影响智力发育不影响智力发育。MECHANISMS OF
12、ACTION 1、膜稳定作用膜稳定作用:（各种组织可兴奋膜：如中枢、（各种组织可兴奋膜：如中枢、外周神经元，心肌细胞）外周神经元，心肌细胞）阻断阻断NaNa+通道，通道，减慢电压依赖性减慢电压依赖性NaNa+通道由失活通道由失活态恢复到静止态的速率。对抗持久高频反复放态恢复到静止态的速率。对抗持久高频反复放电电(SHRF),(SHRF),减少减少NaNa+、CaCa2+2+内流、内流、K K+外流外流,降低降低膜兴奋性膜兴奋性,阻止病灶放电向正常组织扩散阻止病灶放电向正常组织扩散 2 2、增强、增强GABA的作用的作用 GABAGABA再摄取再摄取,诱导诱导GABAGABA受体增生受体增生 U
13、NWANTED EFFCTS 1局部刺激局部刺激:齿龈增生齿龈增生 2神经系统反应神经系统反应 20g/ml 共济失调；共济失调；40g/ml 精神错乱精神错乱;50g/ml昏迷昏迷 3过敏反应过敏反应 4.肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂Vit D代谢加速代谢加速低钙血低钙血症症,同时也加速多种药物代谢同时也加速多种药物代谢 4巨幼红细胞性贫血；巨幼红细胞性贫血；5其他其他 致畸、心律失常致畸、心律失常 卡马西平卡马西平 carbamazepine(酰胺咪嗪)NCONH3 3030年前开始用于治疗三叉神经痛，年前开始用于治疗三叉神经痛，2020年年前在欧美开始用于治疗癫痫。为有效的广谱前在欧美开始用
14、于治疗癫痫。为有效的广谱抗癫痫药。抗癫痫药。对精神运动性发作，大发作效好（首选对精神运动性发作，大发作效好（首选之一），对小发作效差。之一），对小发作效差。对锂盐无效的躁狂症有效，对中枢性疼对锂盐无效的躁狂症有效，对中枢性疼痛症（三叉神经痛、舌咽神经痛）其疗效优痛症（三叉神经痛、舌咽神经痛）其疗效优于苯妥英钠。于苯妥英钠。作用机制作用机制 与苯妥类钠相似与苯妥类钠相似，治疗浓度阻滞治疗浓度阻滞NaNa+、CaCa+通透性通透性，提高放电兴奋阈值提高放电兴奋阈值，也可阻止放电扩散也可阻止放电扩散，提高脑内提高脑内GABAGABA浓度增强其抑制浓度增强其抑制。不良反应不良反应 头昏、眩晕、眼球震颤
15、，共济失调。本品治疗浓头昏、眩晕、眼球震颤，共济失调。本品治疗浓度与中毒浓度较接近，甚至重叠。严重不良反应有度与中毒浓度较接近，甚至重叠。严重不良反应有骨髓抑制、过敏反应（肝损伤）、心律失常等。有骨髓抑制、过敏反应（肝损伤）、心律失常等。有条件监测血浓，调整剂量。条件监测血浓，调整剂量。拉莫三嗪拉莫三嗪（lamotrigine)lamotrigine)作用机制：作用机制：似于苯妥英、卡马西平（减慢电压依赖似于苯妥英、卡马西平（减慢电压依赖性性NaNa+通道复活速率）通道复活速率）抑制病灶的异常放电。抑制病灶的异常放电。临床应用：临床应用：多与其它抗癫痫药物合用，治疗难治性多与其它抗癫痫药物合用
16、，治疗难治性癫痫。癫痫。注意事项：注意事项：与苯妥英、苯巴比妥、卡马西平合用时与苯妥英、苯巴比妥、卡马西平合用时应逐渐加量；与丙戊酸钠合用时剂量应减半应逐渐加量；与丙戊酸钠合用时剂量应减半 由于化构含有苯基，选择性作用大由于化构含有苯基，选择性作用大脑皮层运动区而具有抗癫痫作用。对大脑皮层运动区而具有抗癫痫作用。对大发作效好，可作首选药之一；对精神运发作效好，可作首选药之一；对精神运动性发作，部分发作有效，可用于癫痫动性发作，部分发作有效，可用于癫痫持续状态持续状态.但对小发作无效。本品中枢抑但对小发作无效。本品中枢抑制作用较强，不作长期维持用药。制作用较强，不作长期维持用药。苯巴比妥苯巴比妥(Phenobarbital)又名又名:鲁米那鲁米那 机制机制 抑制抑制Na+内流和内流和K+外流，抑制神经元标外流，抑制神经元标本形成本形成SHRF,可阻止病灶神经元放电及冲动可阻止病灶神经元放电及冲动扩散扩散;高浓度时对高浓度时对Ca 2+通道有阻断作用通道有阻断作用;与大分子复合物上的巴比妥受点结合与大分子复合物上的巴比妥受点结合,加加强强GABA的抑制效应的抑制效应;对谷氨酸激活对谷氨酸激