1、胰岛素及口服降糖药Insulin and Oral hypoglycemic drugs 山西医科大学药理教研室 杨彩红 概述 糖尿病（diabetes mellitus，DM）是遗传和环境因素引起胰岛素绝对相对不足，导致糖、脂肪、蛋白质代谢异常，而以慢性高血糖为主要临床表现的一种代谢紊乱综合征。2023/2/26 2 药理 杨彩红 典型症状 吃多、喝多、尿多、体重减少 发病率 是一种富贵病 发达国家为5%10%，我国为3%发病原因 遗传因素、精神因素、肥胖、长期摄食过多 2023/2/26 3 药理 杨彩红 糖尿病分型 型DM：胰岛素依赖型DM（IDDM）型DM：非胰岛素依赖型DM（NIDD
2、M）其他DM：继发性DM及病因未明的DM 2023/2/26 4 药理 杨彩红 DM并发症 急性：酮症酸中毒（型）非酮症高渗性糖尿病昏迷 慢性：可遍及全身各重要器官 血管病变、神经病变、眼部病变等 2023/2/26 5 药理 杨彩红 2023/2/26 6 INSULIN 第一节 胰岛素 2023/2/26 药理 杨彩红 7 来源和性质 由胰岛B细胞分泌的56kD的酸性蛋白质，51个氨基酸组成、两条多肽链，由两个二硫键连接 药用一般多由猪、牛胰腺中提取得到，现可用DNA重组技术合成 2023/2/26 8 药理 杨彩红 一、药理作用（一）代谢作用 1、糖代谢：insulin为体内唯一降血糖激
3、素，降低血糖 2023/2/26 9 药理 杨彩红 血糖的来源和去路 正常血糖值：3.896.11mmol/L 来源 去路 2023/2/26 10 药理 杨彩红 insulin降低血糖主要是通过：糖来源减少 抑制糖原的分解、抑制糖的异生 糖去路增加 增加细胞膜对葡萄糖的转运及外周组织对葡萄糖的摄取 诱导葡萄糖激酶、丙酮酸脱氢酶，加速葡萄糖的有氧氧化和和无氧酵解 促进糖原的合成和贮存 2023/2/26 11 药理 杨彩红 2、脂代谢 减少游离脂肪酸和酮体生成 抑制脂肪酶，使脂肪分解减慢，促进脂肪酸进入细胞 增加脂肪合成酶活性，促进脂肪合成及贮存 2023/2/26 12 药理 杨彩红 3、蛋
4、白质代谢 增加氨基酸的转运，促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解 4、对K的影响 促进K内流，增高细胞内K浓度 促进NaKATP酶活性，使胞内K浓度，血K 2023/2/26 13 药理 杨彩红（二）促生长作用 1、insulin结构与insulin样生长因子（IGF）相似，可与IGF1受体结合，发挥促生长作用 2、与insulin促进蛋白质、脂肪及核酸等合成有关 2023/2/26 14 药理 杨彩红 二、作用机制 insulin本身不进入细胞内，靠靶细胞上的insulin受体来介导 insulin受体为酪氨酸蛋白激酶，有、两个亚单位，亚单位可与insulin结合，使亚单位活化，产生效应 20
5、23/2/26 15 药理 杨彩红 2023/2/26 17 药理 杨彩红 insulin+insulin receptor 激活亚单位TPK活性胰岛素受体底物磷酸化、活化相关磷酸化级联反应 通过G蛋白激活PLCIP3 使葡萄糖转运蛋白从细胞内分布到细胞膜，加速葡萄糖的转运 2023/2/26 18 药理 杨彩红 三、体内过程 口服易被消化酶破坏，无效，只能注射给药，需皮下im注射，不能iv，皮下注射吸收快，t1/2为910分钟，作用可维持数小时 主要在肝、肾灭活 严重肝、肾功能不良者影响其灭活 2023/2/26 19 药理 杨彩红 四、药用胰岛素分类 短效：regulor insulin
6、中效：低精蛋白锌insulin，长效：精蛋白锌insulin，单组胰岛素：抗原性弱，化学成分较纯 胰岛素泵：埋在皮下，缓释 2023/2/26 20 药理 杨彩红 五、临床应用 糖尿病 型DM 经饮食、口服降糖药未获良好控制的型DM DM伴有高热、重症感染（创伤、分娩、怀孕、甲亢或其它消耗性疾病）、手术 DM伴有严重并发症：酮症，高渗性高血糖昏迷，乳酸中毒伴高血糖时 全胰腺切除继发DM 2023/2/26 21 药理 杨彩红 细胞内缺钾时补钾 用极化液：GluinsulinKCl（GIK）防治心肌梗死时的心律失常 2023/2/26 22 药理 杨彩红 五、临床应用 六、不良反应（一）低血糖
7、表现：饥饿感、心悸、面色苍白、出汗、焦虑、震颤，严重者休克、死亡 有些老人可出现无警觉性低血糖昏迷 2023/2/26 23 药理 杨彩红 防治 教会患者熟知其前兆及轻微症状，及时采取措施（摄食）一旦发生：轻度：口服糖水 重度：50%Glu，iv，2040ml 中效、长效胰岛素内加锌，低血糖表现为头晕、嗜睡、神经情绪异常、运动障碍 2023/2/26 24 药理 杨彩红（二）过敏反应 一般轻微而短暂，如皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿，换猪胰岛素高纯度胰岛素即可 一旦发生，可用H1受体阻断药GC治疗（三）注射局部反应 注射部位皮下脂肪萎缩增生，可换用高纯度胰岛素 2023/2/26 25 药理 杨
8、彩红（四）胰岛素耐受性（抵抗性）长期应用对胰岛素的敏感性，每天用时超过200U 慢性耐受 急性耐受 2023/2/26 26 药理 杨彩红 产生机制：（1）受体前机制：体内产生抗体，阻止胰岛素向受体转运（2）受体水平：受体亲和力降低，数目减少（3）受体后机制：后续信号传导障碍，葡萄糖转运发生异常 2023/2/26 27 药理 杨彩红 处理：改用不同动物的胰岛素制剂 加用口服降血糖药 改用高纯度胰岛素 2023/2/26 28 药理 杨彩红 第二节 口服降血糖药 2023/2/26 药理 杨彩红 29 分类 磺酰脲类 双胍类 葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏药 餐时血糖调节剂 2023/2/26
9、30 药理 杨彩红 一、磺酰脲类 Sulfonylureas 品种最多、应用最广 与磺胺类药结构相似，为最早的一类药 可分为三代 一代：甲苯磺丁脲（tolbutamide，D860，甲糖宁）氯磺丙脲（chlorpropamide）2023/2/26 药理 杨彩红 31 二代：降糖作用强，不良反应少 格列苯脲（glibenclamide，优降糖）常用 格列吡嗪（glipizide，吡磺环己脲，美吡达）格列美脲（亚莫利、迪北、万苏平）格列喹酮（糖适平）2023/2/26 32 药理 杨彩红 三代：格列齐特（gliclazide，达美康）格列波脲 抗血栓作用强，可抑制血小板聚集、粘附，启动纤溶系统，
10、可对抗DM的微血病变 2023/2/26 33 药理 杨彩红（一）药理作用 1降血糖 对正常人有轻、中度DM有效 对重度或完全切除胰腺的DM无效 2023/2/26 34 药理 杨彩红 机制 促进insulin释放 药物和B细胞膜上磺酰脲受体结合，阻断细胞膜上ATP敏感的K通道，阻止 K外流，引起细胞膜去极化，进而使电压依赖性钙通道开放，使Ca2内流，胞内Ca2，促进insulin分泌。2023/2/26 35 药理 杨彩红 增强insulin的作用 增强靶细胞对 insulin的敏感性 增加insulin受体的数目、亲和力 抑制insulin代谢 减少insulin和血浆蛋白结合，使游离in
11、sulin 抑制胰高血糖素的分泌 可能是由于insulin和生长抑素释放增加，进而抑制胰高血糖素分泌 2023/2/26 36 药理 杨彩红 2影响凝血功能（抗血栓）格列齐特、格列波脲可抑制血小板粘附，激活纤溶系统，刺激纤溶酶原合成，恢复纤溶酶活性 减轻DM微血管并发症 3抗利尿作用治疗尿崩症 氯磺丙脲促进ADH分泌，增强其作用 2023/2/26 37 药理 杨彩红（二）体内过程 口服吸收迅速完全，血浆蛋白结合率很高 在肝内代谢，肾脏排出 氯磺丙脲吸收慢，易蓄积易引起持久低血糖（许多国家已不用）2023/2/26 38 药理 杨彩红（三）临床应用 1糖尿病（1）轻、中度的，胰岛功能尚未完全丧
12、失，饮食控制无效的型DM（2）每日用量在 40IU以下的病人单用饮食控制无效（3）有insulin抵抗的患者，可加用 2023/2/26 39 药理 杨彩红 注：本类药之间无交叉耐受，用甲苯磺丁脲无效，用其他有效 可在用药612个月突然失效，可加用其他口服降糖药，但最终一般需用insulin治疗 2尿崩症：氯磺丙脲 2023/2/26 40 药理 杨彩红（四）不良反应 1胃肠反应 常见恶心、呕吐、胃痛 偶见肝损伤和胆汁淤积 2其他 过敏反应 CNS反应：眩晕、嗜睡、共济失调 骨髓抑制：白细胞、血小板，溶血性贫血 2023/2/26 41 药理 杨彩红 3低血糖 不多见，氯磺丙脲、格列本脲可引起
13、持久性低血糖 处理不当可引起不可逆损伤或死亡 老年患者和肝肾功能不良者更易发生 由于低血糖往往持续较久，必须反复注射葡萄糖解救 2023/2/26 42 药理 杨彩红 二、双胍类Biguanides 常用药物 二甲双胍（metformin，甲福明降糖片，格华止）苯乙福明（phenformin，苯乙双胍降糖灵）不良反应多，欧美已淘汰 2023/2/26 43 药理 杨彩红 药理作用 1降血糖 明显降低DM病人血糖，对正常人无影响，作用机制与insulin无关 2降血脂作用 LDL，VLDL，TG，Ch，延缓DM的血管并发症 2023/2/26 44 药理 杨彩红 抗高血糖药 减少血糖的来源 减少
14、Glu的吸收 减少糖的异生 抑制胰高血糖素的释放 促进糖的去路 促进组织对Glu的摄取、吸收、转运、贮存 增加Glu的无氧酵解（骨骼肌肉）2023/2/26 药理 杨彩红 45 临床应用 轻中度型糖尿病 对insulin有耐受的肥胖病人（不促进insulin的释放）常与insulin、磺酰脲类合用 2023/2/26 46 药理 杨彩红 不良反应 1胃肠反应 恶心、呕吐、腹泻、口中有金属味，食欲下降 2低血糖 3巨幼贫 抑制Vit B12吸收 2023/2/26 47 药理 杨彩红 4严重不良反应为乳酸性酸中毒 苯乙福明易发生 为增加糖的无氧酵解产生 避免：严格掌握剂量75mg/d 严格掌握适
15、应证：肝、肾功能不良，慢性心功能不全，尿酮体阳性禁用 2023/2/26 48 药理 杨彩红 三、胰岛素增敏药 insulin action enhancer 常用药物 噻唑烷二酮类：曲格列酮（roglitazone），肝毒 罗格列酮（rosiglitazone，文迪雅）吡格列酮（pioglitazone）环格列酮（ciglitazone）恩格列酮（englitazone）2023/2/26 49 药理 杨彩红 药理作用 1降血糖 增加脂肪细胞数量,并提高和改善其对insulin的敏感性 促进肌肉、脂肪对Glu的摄取 增强insulin的信号传递 TNF-，抑制TNF-参与的insulin抵抗
16、 改善B细胞功能，抑制B细胞的衰退 2023/2/26 50 药理 杨彩红 作用机制：激活体内PPARr（过氧化物酶增殖活化受体r）PPARr在调节insulin反应性基因转录中起重要作用 2023/2/26 51 药理 杨彩红 2改善脂肪代谢紊乱 降低TG、TC、LDL水平，游离脂肪酸，HDL 增强LDL对氧化修饰的抵抗力 3抗血栓作用 抑制血小板聚集，抗动脉粥样硬化 2023/2/26 52 药理 杨彩红 临床应用 用于其它降糖药疗效不佳的型DM，尤其是有insulin抵抗者 可单用或与insulin磺酰脲类联用 2023/2/26 53 药理 杨彩红 不良反应 少，低血糖发生率低 主要是嗜睡、头痛、胃肠道反应等 2023/2/26 54 药理 杨彩红 四、葡萄糖苷酶抑制剂 alpha-glucosidase inhibitors 常用药物 阿卡波糖（拜糖平）、伏格列波糖、米格列醇等 口服后很少吸收，50%在肠道排出，35%在肠道代谢 2023/2/26 55 药理 杨彩红 作用及机制 抑制肠内的葡萄糖苷酶，阻止碳水化合物分解为Glu，阻止多糖变为单糖，延缓吸收，餐后血 糖 其中对