1、组胺和抗组胺药组胺和抗组胺药 胰岛素和口服降糖药胰岛素和口服降糖药 贾占峰 药理教研室 组胺和抗组胺药组胺和抗组胺药 掌握H1受体和H2 受体阻断药 熟悉组胺的生理作用 组胺受体的分类、分布及其效应 组胺组胺（Histamine）体内自体活性物质。体内组胺来自于组氨酸脱羧基生成；药用组胺则是人工合成，由咪唑环和乙基胺侧链组成。主要在皮肤黏膜局部的肥大细胞、血液中嗜碱性细胞内合成、贮存和释放。通过组胺受体发挥作用，广泛参与胃酸分泌、过敏反应、炎症和免疫调节等。组胺及其类似物无临床应用价值，但其受体拮抗剂（抗组胺药）则广泛应用于皮肤黏膜的过敏反应等。组胺受体的分类、分布和功能 嗜酸性、嗜中性细胞嗜
2、酸性、嗜中性细胞 和和CDCD4 4T T细胞细胞 调节血细胞和细胞因子生成调节血细胞和细胞因子生成 觉醒反应觉醒反应 中枢中枢 收缩加强、心率加快收缩加强、心率加快 扩扩 张张 心室、窦房结心室、窦房结 血管血管 减弱心肌收缩力、传导减慢减弱心肌收缩力、传导减慢 心房、房室结心房、房室结 调节皮肤黏膜过敏反应，包括调节皮肤黏膜过敏反应，包括 血管扩张、通透性增加血管扩张、通透性增加 渗出增加、局部水肿渗出增加、局部水肿 皮肤血管、毛细血管皮肤血管、毛细血管 胃酸分泌胃酸分泌 胃壁细胞胃壁细胞 H H2 2 调节递质和肽类物质释放调节递质和肽类物质释放 中枢与外周神经末梢中枢与外周神经末梢 H
3、 H3 3 收收 缩缩 支气管平滑肌、胃肠支气管平滑肌、胃肠平滑肌、子宫平滑肌平滑肌、子宫平滑肌 H H1 1 效应效应 分分 布布 受体受体 H H4 4 第一节第一节 H1受体阻断药受体阻断药 按是否具有中枢镇静作用，H1受体阻断药分为第一代和第二代药物。第一代：第一代：苯海拉明苯海拉明Diphenhydramine，苯那君，苯那君 异丙嗪异丙嗪Promethazine，非那根，非那根 曲吡那敏曲吡那敏Pyribenzamine，扑敏宁，扑敏宁 氯苯那敏氯苯那敏Chlorpheniramine，扑尔敏扑尔敏 第二代：第二代：西替利嗪西替利嗪Cetirizine，仙特敏，仙特敏 氯雷他定氯雷
4、他定Loratadine,阿司咪唑阿司咪唑Astemizole，息斯敏息斯敏 阿伐斯汀阿伐斯汀Acrivastine，新敏乐，新敏乐 第一代具有强弱不等的中枢镇静作用 第二代不具有中枢镇静作用【体内过程体内过程】口服吸收良好，23h血药浓度达高峰。第一代药效持续46h，第二代药效持续12h以上。第一代易进入中枢，具有中枢镇静作用。大部分经肝微粒体酶代谢，经肾排泄。第二代不易进入中枢。阿司咪唑、特非拉丁经肝微粒体酶代谢后方能发挥作用，原形药无作用，但能导致严重的尖端扭转型心律失常。已撤市。第二代药物西替利嗪、氯雷他定，分别是羟嗪和特非拉定的活性代谢物，无致心律失常作用。【药理作用药理作用】抗H1
5、受体作用 抗乙酰胆碱能M受体作用 抗肾上腺素能a1受体作用 局部麻醉作用 竞争性抑制竞争性抑制H1受体的作用受体的作用：完全对抗完全对抗组胺收缩胃肠和支气管平滑肌的作用；组胺收缩胃肠和支气管平滑肌的作用；大部分大部分对抗其扩血管及增加毛细血管对抗其扩血管及增加毛细血管通透性的作用通透性的作用皮肤黏膜水肿、发痒、皮肤黏膜水肿、发痒、荨麻疹等症状；荨麻疹等症状；仅部分对抗仅部分对抗组胺所致组胺所致的降压和心脏作用。的降压和心脏作用。第一代第一代H1受体拮抗剂（受体拮抗剂（苯海拉明和异丙苯海拉明和异丙嗪）嗪），具有较强的中枢和外周，具有较强的中枢和外周拮抗拮抗M受受体作用体作用（仿阿托品或东莨菪碱作
6、用）：（仿阿托品或东莨菪碱作用）：致口干、尿潴留、视力模糊、眼内压增致口干、尿潴留、视力模糊、眼内压增高、肠道蠕动减弱、和中枢镇静作用。高、肠道蠕动减弱、和中枢镇静作用。大剂量可致谵妄、躁动。大剂量可致谵妄、躁动。苯海拉明止吐、苯海拉明止吐、防晕作用较强，咪唑斯汀治疗鼻塞效果防晕作用较强，咪唑斯汀治疗鼻塞效果明显。明显。第二代无明显抗第二代无明显抗M受体作用。受体作用。异丙嗪具有明显的异丙嗪具有明显的a a1受体阻断作用，敏受体阻断作用，敏 感病人可致体位性低血压、鼻塞等。感病人可致体位性低血压、鼻塞等。超高剂量苯海拉明和异丙嗪可阻断钠通超高剂量苯海拉明和异丙嗪可阻断钠通道，产生局部麻醉作用。
7、道，产生局部麻醉作用。【临床应用临床应用】变态反应性疾病 晕动病和耳性眩晕病的防治 人工冬眠 H1受体阻断药作为受体阻断药作为首选药首选药用于预防和用于预防和治疗皮肤黏膜的变态反应性疾病。如治疗皮肤黏膜的变态反应性疾病。如花花粉病、荨麻疹、过敏性鼻炎粉病、荨麻疹、过敏性鼻炎等，减轻过等，减轻过敏反应症状如血管神经性水肿、皮肤瘙敏反应症状如血管神经性水肿、皮肤瘙痒等。减轻血清病的水肿症状。痒等。减轻血清病的水肿症状。多赛平多赛平是三环类抗抑郁药，对伴有抑是三环类抗抑郁药，对伴有抑郁症的皮肤黏膜过敏反应患者疗效好。郁症的皮肤黏膜过敏反应患者疗效好。对发热、关节痛无改善作用，支气管对发热、关节痛无改
8、善作用，支气管哮喘、过敏性休克等无效。哮喘、过敏性休克等无效。提前提前1530分钟给予苯海拉明或异丙分钟给予苯海拉明或异丙嗪预防晕动病效果良好。嗪预防晕动病效果良好。苯海拉明与茶碱的复方制剂苯海拉明与茶碱的复方制剂-茶苯茶苯海拉明是常用的抗晕动病药海拉明是常用的抗晕动病药，可克服苯，可克服苯海拉明的中枢抑制的不良反应。海拉明的中枢抑制的不良反应。苯海拉明对苯海拉明对耳性眩晕病耳性眩晕病（美尼尔综合（美尼尔综合征）效果良好。征）效果良好。抗精神病药抗精神病药-氯丙嗪氯丙嗪 镇痛药镇痛药-哌替啶哌替啶 “人工冬眠人工冬眠”抗组胺药抗组胺药-异丙嗪异丙嗪 使患者深睡、体温、基础代谢及组使患者深睡、体
9、温、基础代谢及组织耗氧量均降低，对缺氧耐受力增强。织耗氧量均降低，对缺氧耐受力增强。减轻机体对伤害性刺激的反应。减轻机体对伤害性刺激的反应。【不良反应不良反应】CNS反应反应：第一代多见镇静、嗜睡、乏力。：第一代多见镇静、嗜睡、乏力。驾驶员和高空作业者工作期间不宜使用。驾驶员和高空作业者工作期间不宜使用。消化道反应消化道反应：口干、厌食、腹泻、呕吐、：口干、厌食、腹泻、呕吐、便秘等消化道症状。便秘等消化道症状。其它反应：偶见粒细胞减少和溶血性贫血其它反应：偶见粒细胞减少和溶血性贫血 第二节第二节 H2受体阻断药受体阻断药 H2受体阻断药受体阻断药主要用于消化性溃疡的治疗主要用于消化性溃疡的治疗
10、 代表药：代表药：西咪替丁（西咪替丁（Cimetidine）雷尼替丁雷尼替丁（Ranitidine）法莫替丁（Famotidine）尼扎替丁（Nizatidine）罗沙替丁（Roxatidine）【药理作用药理作用】竞争性抑制胃粘膜壁细胞H2受体，减少因进食、组胺、胃泌素和迷走神经兴奋以及低血糖等诱导的胃酸分泌。对夜间基础胃酸分泌的抑制作用最强。因减少夜间胃酸分泌，对十二指肠溃疡有愈合作用。【临床应用临床应用】胃、十二指肠溃疡 无并发症的胃-食道反流症 应激性溃疡的预防 *该类药物口服吸收迅速，半衰期14h，但药效可持续68h。原形和代谢物经肾排泄，肝、肾功能不良者，应调整剂量。西咪替丁明显抑
11、制肝药酶活性，可减弱其他经肝代谢药物如华法林、苯妥英钠等的代谢。胰岛素和口服降糖药胰岛素和口服降糖药 掌握胰岛素的作用、机制、应用和不良反应 掌握磺酰脲类作用、作用机制和不良反应 熟悉双胍类药物的作用和应用 引言引言血糖调控血糖调控 血浆葡萄糖（血糖）水平受胰岛素、胰高血糖素等激素的调控。简言之，胰岛素降低血糖，胰高血糖素等升高血糖，使机体血糖维持动态平衡。血血糖糖水水平平的的调调节节 引言引言糖尿病糖尿病 糖尿病（Diabetes mellitus）是一组以血浆葡萄糖（血糖）水平升高为特征的代谢性疾病群。血糖升高因胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用缺陷所致。血糖浓度升高，超过肾糖阈（180 mg
12、/100 ml）时，葡萄糖从尿排出。糖尿病糖尿病 临床症状临床症状 三多三多-多饮、多食、多尿多饮、多食、多尿 一少一少-体重减少体重减少 并发症并发症 急性严重代谢紊乱急性严重代谢紊乱 感染性并发症感染性并发症 慢性并发症慢性并发症 大血管病变如心、脑血管疾病大血管病变如心、脑血管疾病 小血管病变如糖尿病肾病、视网膜病变小血管病变如糖尿病肾病、视网膜病变 神经系统并发症神经系统并发症 CNS并发症如脑卒中等并发症如脑卒中等 PNS病变如疼痛、麻木、运动病变如疼痛、麻木、运动 神经神经 损害等损害等 糖尿病足等等糖尿病足等等 分型分型 胰岛素依赖型糖尿病，胰岛素依赖型糖尿病，1型型 非胰岛素依
13、赖型糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，2型型 其他特殊类型糖尿病其他特殊类型糖尿病 妊娠糖尿病妊娠糖尿病 糖尿病酮症酸中毒糖尿病酮症酸中毒 正常胰岛的反应正常胰岛的反应 I 型糖尿病型糖尿病 II 型糖尿病型糖尿病 治疗原则治疗原则：以控制血糖为核心：以控制血糖为核心，积极防治并积极防治并发症发症。不能治愈不能治愈，但能控制但能控制，综合治疗综合治疗。除饮食控制除饮食控制、体育锻炼外体育锻炼外，主要采用主要采用胰胰岛素和口服降糖药岛素和口服降糖药。新近发展：胰岛素增敏药新近发展：胰岛素增敏药 餐时血糖调节药餐时血糖调节药 胰岛细胞移植胰岛细胞移植 糖尿病的治疗糖尿病的治疗 第一节第一节 胰岛素胰岛
14、素 胰岛素的分泌 胰岛素分泌的调控 胰岛素的生理、药理作用 胰岛素的作用机制 胰岛素的临床应用 胰岛素的不良反应 胰岛素的分泌胰岛素的分泌 胰岛素的分泌胰岛素的分泌 胰岛是分散在胰腺腺泡胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团。之间的细胞团。细胞占胰细胞占胰岛细胞总数的岛细胞总数的25%25%，分泌，分泌胰胰高血糖素高血糖素；细胞约占细胞约占60%60%，分泌分泌胰岛素胰岛素。细胞数量细胞数量较少，分泌较少，分泌生长抑素生长抑素。胰岛素胰岛素（insulin）是小分子酸性蛋白质是小分子酸性蛋白质，由由5151个氨基酸个氨基酸残基构成两条多肽链残基构成两条多肽链（A A链链2121aaaa、B B链链3
15、030aaaa），其间再通其间再通过两个二硫键相联过两个二硫键相联，人胰岛素分子量为人胰岛素分子量为5656KDKD，由胰岛素原裂由胰岛素原裂解解C C肽得来肽得来。药用的胰岛素一般多由猪药用的胰岛素一般多由猪、牛胰腺中提取得到牛胰腺中提取得到。6060年代年代中期中期，我国生物化学家成功地合成了有生命力的牛结晶胰岛我国生物化学家成功地合成了有生命力的牛结晶胰岛素素，在生物化学与内分泌学史上作出了巨大贡献在生物化学与内分泌学史上作出了巨大贡献。目前可通目前可通过重组过重组DNADNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素技术利用大肠杆菌合成胰岛素，还可将猪胰岛素还可将猪胰岛素链第链第3030位丙氨酸替换成
16、苏氨酸而获得人胰岛素位丙氨酸替换成苏氨酸而获得人胰岛素。胰岛素的来源和化学胰岛素的来源和化学 人胰岛素原的氨基酸排列人胰岛素原的氨基酸排列 猪胰岛素氨基酸排列猪胰岛素氨基酸排列 人胰岛素氨基酸排列人胰岛素氨基酸排列 葡萄糖转运体(GLUT2)和葡萄糖激酶对葡萄糖的亲和力较低，激活GLUT2的葡萄糖浓度为5 mmol/L，当血糖水平超过餐后水平，葡萄糖可被快速转运进入b细胞，葡萄糖激酶可启动糖酵解，该酶对血糖变化最敏感范围为46 mmol/L。胰岛素分泌的离子调控胰岛素分泌的离子调控 血糖浓度增加至5.5 mmol/L时GLUT-2和葡萄糖激酶可被激活，有氧糖酵解ATP/ADP比值升高，产生的ATP可以抑制KATP通道，减少K+外流，使细胞膜去极化，激活电压依赖性的Ca2+通道，促进胰岛素的释放。胰岛素分泌的离子调控胰岛素分泌的离子调控 当血糖水平降至5 mmol/L以下，经GLUT2 转运进入细胞的葡萄糖减少，GLUT2活性的降低导致葡萄糖激酶活性降低，有氧糖酵解速率和ATP产生减少，ATP对KATP通道的抑制作用解除，膜电位恢复到静息状态，Ca2+通道关闭，胰岛素释放减少。胰岛素分泌