1、抗菌药物概论抗菌药物概论 化学治疗（化学治疗（chemotherapychemotherapy）：对病原体（微生物、寄生虫、癌细胞）对病原体（微生物、寄生虫、癌细胞）所致疾病的药物治疗，简称化疗。所致疾病的药物治疗，简称化疗。化疗药物：化疗药物：用于化学治疗的药物，包括：用于化学治疗的药物，包括：抗菌药（抗菌药（antibacterialantibacterial）抗真菌药（抗真菌药（antifungalantifungal）抗病毒药（抗病毒药（antiviralantiviral）抗寄生虫药（抗寄生虫药（antiparasiticantiparasitic）抗肿瘤药（抗肿瘤药（antineo
2、plasticantineoplastic）常用术语常用术语 抗菌药抗菌药（antibacterial agentsantibacterial agents）：能抑制或杀：能抑制或杀 灭病原菌的药物，包括抗生素和人工合成抗菌药灭病原菌的药物，包括抗生素和人工合成抗菌药 抗生素抗生素（antibioticsantibiotics）：由各种微生物产生的：由各种微生物产生的 能抑制或杀灭其它微生物的代谢产物。能抑制或杀灭其它微生物的代谢产物。分天然的和人工半合成品分天然的和人工半合成品 抑菌药抑菌药（bacteriostatic drugsbacteriostatic drugs）：抑制病原菌：抑制
3、病原菌 生长繁殖而无杀灭细菌作用的药物。生长繁殖而无杀灭细菌作用的药物。杀菌药杀菌药（bactericidal drugsbactericidal drugs）：杀灭病原菌的：杀灭病原菌的药物。药物。抗菌谱抗菌谱（antibacterial spectrumantibacterial spectrum）：抗菌药的：抗菌药的抗菌范围。抗菌范围。分窄谱抗菌药和广谱抗菌药。分窄谱抗菌药和广谱抗菌药。抗菌活性抗菌活性（antibacterial activityantibacterial activity）：抗菌药：抗菌药抑制或杀灭病原菌的能力。抑制或杀灭病原菌的能力。最低抑菌浓度最低抑菌浓度(MIC
4、)(MIC)：体外抑制病原菌生长的最体外抑制病原菌生长的最低药物浓度。低药物浓度。最低杀菌浓度（最低杀菌浓度（MBCMBC）：）：体外杀灭或使菌数减少体外杀灭或使菌数减少 99.9%99.9%的最低药物浓度。的最低药物浓度。化疗指数化疗指数（chemotherapeutic indexchemotherapeutic index）：）：CI=LDCI=LD5050/ED/ED5050或或LDLD5 5/ED/ED9595 抗菌后效应抗菌后效应(post antibiotic effect,PAE)(post antibiotic effect,PAE)：细菌与抗菌药短暂接触，抗菌药浓度下降，低
5、细菌与抗菌药短暂接触，抗菌药浓度下降，低 于于MICMIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效 应。通常以时间表示。应。通常以时间表示。机机 体体 药药 物物 病原体病原体 耐药性耐药性 机体、药物及病原体的相互作用机体、药物及病原体的相互作用 攻击病原体攻击病原体 机体机体化疗药物化疗药物病原体三者相互关系：病原体三者相互关系：抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制 1.1.抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成 2.2.改变胞浆膜通透性改变胞浆膜通透性 3.3.抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成 4.4.影响叶酸代谢影响叶酸代谢 5.5.影响核酸代谢影
6、响核酸代谢 细菌对抗菌药物的耐药性细菌对抗菌药物的耐药性 细菌耐药性产生机制细菌耐药性产生机制 1.1.产生灭活酶产生灭活酶 2.2.改变靶位结构改变靶位结构 3.3.改变代谢途径改变代谢途径 4.4.降低细菌胞浆膜通透性降低细菌胞浆膜通透性 5.5.细菌对抗菌药物的泵出作用（主动流细菌对抗菌药物的泵出作用（主动流出系统）出系统）避免细菌耐药性的产生避免细菌耐药性的产生 合理选用抗菌药合理选用抗菌药 足够的剂量和疗程足够的剂量和疗程 必要时联合用药必要时联合用药 有计划的轮换供药有计划的轮换供药 开发新的抗菌药开发新的抗菌药 抗菌药物合理应用原则抗菌药物合理应用原则 应用原则应用原则 病原菌的
7、确认诊断病原菌的确认诊断 按适应症选药按适应症选药 根据药效学和药动学相结合原则选药根据药效学和药动学相结合原则选药 抗菌药物的预防性应用抗菌药物的预防性应用 肝、肾功能不良者抗菌药应用肝、肾功能不良者抗菌药应用 老年人、儿童、孕妇抗菌药应用老年人、儿童、孕妇抗菌药应用 抗菌药物的联合应用抗菌药物的联合应用 抗菌药物的联合应用 联合用药结果：无关：联合应用较强的单一药物作用 相加：联合应用=各药作用之和 增强（协同）：联合应用各药作用之和 拮抗：联合应用无效或疗效减弱 I（繁殖期杀菌剂）、（繁殖期杀菌剂）、I I （静止期杀菌剂（静止期杀菌剂 ）、）、I I I（快速抑菌剂）、（快速抑菌剂）、
8、IV （慢效抑菌药）（慢效抑菌药）I+I I 协同协同 I+I I I 拮抗拮抗 I+IV 无关或相加无关或相加 I I+IV 相加相加 I I+I I I 相加或协同相加或协同 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 (-lactam antibiotics)lactam antibiotics)一类化学结构中含有一类化学结构中含有-内酰胺环的抗生素内酰胺环的抗生素 包括：包括：青霉素类青霉素类 6 6-APA(APA(六氨基青霉烷酸六氨基青霉烷酸)头孢菌素类头孢菌素类 7 7-ACAACA（七氨基头孢烷酸）（七氨基头孢烷酸）非典型非典型-内酰胺类内酰胺类 -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 CNHCH
9、CHCOOCNCHCH3CH3COOHSSite of penicillinase action.Breakage of the lactam ring.STRUCTURE OF PENICILLINsubstituents R Nucleus 6-aminopenicillanic acid(6-APA)6-氨基青霉烷酸 A B 抗菌作用机制及细菌耐药性抗菌作用机制及细菌耐药性 抗菌机制抗菌机制 作用靶点：作用靶点：黏肽合成酶黏肽合成酶青霉素结合蛋白（青霉素结合蛋白（PBPsPBPs）PBPsPBPs分类：分类：1.1.大分子量大分子量 2.2.小分子量小分子量 与细菌形态和功能相关，维持细
10、菌生命必需与细菌形态和功能相关，维持细菌生命必需 抗菌机制抗菌机制 与细菌与细菌PBPsPBPs结合结合，抑制细菌抑制细菌粘肽合成酶粘肽合成酶活性活性，阻碍细胞壁合成阻碍细胞壁合成，使细胞壁缺损使细胞壁缺损，水分渗入水分渗入，菌体膨胀裂解菌体膨胀裂解 触发细菌自溶酶触发细菌自溶酶，使细菌裂解溶化使细菌裂解溶化 Pepti-Doglycan Layers 细胞膜细胞膜 细细 胞胞 壁壁 外膜外膜 磷脂磷脂 青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白 青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白 Teichoic Acid Lipopoly saccharide 脂蛋白脂蛋白 黏肽黏肽 作用特点作用特点 对繁殖活动期细菌杀菌作
11、用强大，对急性、对繁殖活动期细菌杀菌作用强大，对急性、严重感染疗效好严重感染疗效好 选择性杀菌选择性杀菌 青霉素对青霉素对G G+菌效果好，对菌效果好，对G G-b b几乎无效几乎无效 窄谱窄谱 影响抗菌作用因素影响抗菌作用因素 药物穿透药物穿透G G+球菌细胞壁或球菌细胞壁或G G-杆菌外膜杆菌外膜(第一道穿透第一道穿透屏障屏障)难易难易 药物对药物对 -内酰胺酶（第二道水解屏障）稳定性内酰胺酶（第二道水解屏障）稳定性 药物与药物与PBPsPBPs亲和力亲和力 耐药机制耐药机制 产生水解酶产生水解酶 窄谱酶：仅能水解青霉素或头孢菌素窄谱酶：仅能水解青霉素或头孢菌素 广谱酶：水解青霉素和头孢菌
12、素广谱酶：水解青霉素和头孢菌素 超广谱酶：水解第三代头孢菌素和单环超广谱酶：水解第三代头孢菌素和单环-内酰胺类内酰胺类 克雷伯肺炎杆菌和肠杆菌属产生克雷伯肺炎杆菌和肠杆菌属产生 牵制机制牵制机制（trappingtrapping mechanism)mechanism):改变靶位结构改变靶位结构 降低外膜通透性降低外膜通透性 自溶酶缺乏自溶酶缺乏 加强主动流出系统加强主动流出系统 青霉素类抗生素青霉素类抗生素（penicillins)A tale by A.Fleming He took a sample of the mold from the contaminated plate.He f
13、ound that it was from the penicillium family,later specified as Penicillium notatum.Fleming presented his findings in 1929,but they raised little interest.He published a report on penicillin and its potential uses in the British Journal of Experimental Pathology.For lecture only,BC Yang Thanks to wo
14、rk by Alexander Fleming(1881-1955),Howard Florey(1898-1968)and Ernst Chain(1906-1979),penicillin was first produced on a large scale for human use in 1943.At this time,the development of a pill that could reliably kill bacteria was a remarkable development and many lives were saved during World War
15、II because this medication was available.E.Chain H.Florey A.Fleming For lecture only,BC Yang http:/ Inspired by musicologists use of fragmented scores to complete the unfinished works of great composers,a British researcher has pieced together Alexander Flemings laboratory scribblings to recreate a
16、paper that he says restores the reputation of the much-maligned discoverer of penicillin.For lecture only,BC Yang 链球菌链球菌 青霉素青霉素 1928年年Alexander Fleming 1940年年 Chain and Florey 1945年年 the Nobel prize 50年代末年代末 半合成青霉素半合成青霉素 Discovery and Development NSHNCCOOOHORCH3CH36-APA 分分 类类 天然青霉素：天然青霉素：青霉素青霉素G G 半合成青霉素：半合成青霉素：耐酸口服青霉素类：青霉素耐酸口服青霉素类：青霉素V V 耐酶青霉素类：甲氧西林，异噁唑类青霉素耐酶青霉素类：甲氧西林，异噁唑类青霉素 广谱青霉素类：氨苄西林，阿莫西林广谱青霉素类：氨苄西林，阿莫西林 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类：羧苄西林抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类：羧苄西林 ,哌拉西林哌拉西林 主要作用于主要作用于G G-杆菌青霉素类：美西林，替莫西林杆菌青霉素类：美西林，