1、双联抗血小板治疗并发 消化道损伤的风险及防治策略 山东省立医院心内科 苑海涛 内容内容 双联抗血小板治疗的应用 双联抗血小板治疗的上消化道出血风险 双联抗血小板治疗并发上消化道出血的预防 双联抗血小板治疗并发上消化道出血的治疗 动脉血栓形成动脉血栓形成 高流速、高流速、高度依赖血小板高度依赖血小板 动动 脉脉 T M PGI2 预防和治疗动脉系统血栓预防和治疗动脉系统血栓 抗血小板抗血小板+抗凝治疗抗凝治疗 不同种类抗血小板药的作用机理不同种类抗血小板药的作用机理 抑制作用抑制作用 促进作用促进作用 PGI2 PGE1 促进促进 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 ATPATP cAMPcAMP 5 5
2、AMPAMP PDEPDE 西洛他唑西洛他唑 Ca2+Ca2+CaCa Ca2+Ca2+CaCa 贮藏颗粒贮藏颗粒 释放释放ADPADP，5 5羟色胺等羟色胺等 膜磷脂膜磷脂 花生四烯酸花生四烯酸 PGG2(H2)PGG2(H2)TXA2TXA2 二次聚集二次聚集 诱导血小板聚集诱导血小板聚集 引起血管收缩引起血管收缩 血栓素血栓素 合成酶合成酶 氯吡格雷氯吡格雷 阿司匹林阿司匹林 环氧化酶环氧化酶 纤维蛋白原纤维蛋白原 GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂 心血管死亡或心肌梗死的联合终点 0.15 0.10 0.05 0.0 0 40 100 200 300 400
3、累积事件率 31%RRR p=0.002 随访天数 阿司匹林 波立维+阿司匹林 12.6%8.8%共2658例行PCI的非ST段抬高ACS患者，随机给予氯吡格雷或安慰剂治疗，所有患者均接受阿司匹林治疗，随访间期为 312 个月 Lancet 2001;358:52733 非非ST段抬高段抬高ACS患者患者PCI术后术后 连续服用双抗连续服用双抗1年显著降低缺血事件风险年显著降低缺血事件风险 0 4 6 8 2 12 18 24 DES BMS 氯吡格雷组 未用氯吡格雷组 氯吡格雷组 未用氯吡格雷组 累计事件发生率(%)(月)JAMA.2007;297:(doi:10.1001/jama.297
4、.2.joc60179)共入选了4666例患者，随机分为分为4组：DES使用氯吡格雷组、DES未使用氯吡格雷组、BMS使用氯吡格雷组、BMS未使用氯吡格雷组。主要重点事件为：非致死性心梗、死亡、复合性死亡或心梗。DESDES术后双抗治疗显著降低心血管事件风险术后双抗治疗显著降低心血管事件风险 JAMA.2002;288:2411-2420 ACS患者双抗治疗持续患者双抗治疗持续1年年 显著降低心血管事件发生风险显著降低心血管事件发生风险 随机、双盲、安慰剂对照研究，n=2116，随访1年。结果显示，阿司匹林联合氯吡格雷长期治疗使死亡、心肌梗死或脑卒中的联合发病风险相对降低26.9%。CREDO
5、研究 26.9%阿司匹林氯吡格雷 阿司匹林安慰剂 心梗，中风或死亡发生率(%)随机化后的月数 0 3 6 9 12 8.5%11.5%0 5 10 15 p=0.02 内容内容 抗血小板药物广泛应用抗血小板药物广泛应用 ACS和DES的患者强调双抗治疗12月 （阿司匹林+氯吡格雷）051015双重抗血小板治疗逐年增加双重抗血小板治疗逐年增加 由于ACS治疗的逐渐规范化，以及PCI数量的快速增长，接受双重抗血小板治疗患者数逐年增加 BMJ 2006;333:72632.暴露患者年 我国因PCI需要双抗人数（万）18 2005年年 2008年年 10 内容内容 双联抗血小板治疗的应用 双联抗血小板
6、治疗的上消化道出血风险 双联抗血小板治疗并发上消化道出血的预防 双联抗血小板治疗并发上消化道出血的治疗 阿司匹林的不良反应机理阿司匹林的不良反应机理 抑制抑制PGE2合成合成 粘膜供血 粘液合成 碳酸氢盐合成 胃粘膜胃粘膜 保护作用保护作用 胃粘膜损伤胃粘膜损伤 直接毒性作用直接毒性作用 在胃粘膜堆积在胃粘膜堆积 阿司匹林阿司匹林 缓慢释放缓慢释放 氯 吡 格 雷 抑 制氯 吡 格 雷 抑 制ADP受体发挥抗受体发挥抗血小板作用血小板作用 抑制血小板生长抑制血小板生长因子和血小板释因子和血小板释放的血管内皮生放的血管内皮生长因子长因子 阻碍新生血管生成阻碍新生血管生成和影响溃疡愈合和影响溃疡愈
7、合 氯吡格雷不良反应的机理氯吡格雷不良反应的机理 同时 抗血小板药物均存在消化道损伤抗血小板药物均存在消化道损伤 2001-2004年内镜下确诊的上消化道溃疡并出血病例2777例，对照病例5532例。Gut.2006;55:1731 8.0123456UGIB*的调整后相对危险比 非非ASA的的 NSAIDs 氯吡格雷氯吡格雷 100mg/dASA 5.3 2.8 2.7*UGIB：上消化道出血 双重抗血小板治疗增加上消化道出血风险双重抗血小板治疗增加上消化道出血风险 BMJ 2006;333:726732 药物 阿司匹林单药阿司匹林单药 VKA单药单药 阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷氯吡格雷 阿
8、司匹林阿司匹林+VKA 阿司匹林阿司匹林+双嘧达莫双嘧达莫 OR（95%CI）调整调整OR （95%CI）以人口为基础的安慰剂对照试验 阿司匹林与氯比格雷合用的上消化道出血的阿司匹林与氯比格雷合用的上消化道出血的 相对风险是单用阿司匹林的相对风险是单用阿司匹林的4倍倍 抗血小板抗血小板 药物机制药物机制 使用双抗使用双抗 患者增多患者增多 使用阿司匹林使用阿司匹林 人群巨大人群巨大 抗血小板药抗血小板药 使用欠规范使用欠规范 抗血小板药物消化道损伤抗血小板药物消化道损伤 抗血小板治疗不可因噎废食抗血小板治疗不可因噎废食 抗血小板治疗是血栓性疾病的抗血小板治疗是血栓性疾病的 必要必要 治疗措施之
9、一，治疗措施之一，因担心不良反应而停用抗血小板药物无异于因噎废食。因担心不良反应而停用抗血小板药物无异于因噎废食。内容内容 双联抗血小板治疗的应用 双联抗血小板治疗的上消化道出血风险 双联抗血小板治疗并发上消化道出血的预防 双联抗血小板治疗并发上消化道出血的治疗 ACCF/ACG/AHA减少抗血小板减少抗血小板药物消化道损伤专家共识出台药物消化道损伤专家共识出台 中国医师协会心血管内科医师分会中国医师协会心血管内科医师分会、中中华医学会消化病学分会和华医学会消化病学分会和中华内科杂中华内科杂志志共同组织制订共同组织制订抗血小板药物消化抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识道损伤的预防和
10、治疗中国专家共识 2008 20092009 抗血小板治疗加用质子泵抑制剂（抗血小板治疗加用质子泵抑制剂（PPIPPI）似乎已成为临床常规）似乎已成为临床常规 冤家对头冤家对头东窗事发东窗事发 2009 年 初 加 拿 大 医 学 会 杂 志 CMAJ 2009，180(7):713 和 美 国 医 学 会 杂 志 JAMA 2009，301(9):937发表的两项大规模回顾性研究对这一用法提出了质疑 两项研究均显示，氯吡格雷与氯吡格雷与PPIPPI联用增加心血管事联用增加心血管事件发生风险件发生风险 美国FDA也发出警告，提醒医生警惕以上两药联用的风险 双抗治疗不支持双抗治疗不支持PPIPP
11、I使用证据使用证据 双抗治疗不支持双抗治疗不支持PPIPPI使用证据使用证据 N S O Cl O CH3 C Clopidogrel Pro-drugs 3 N S O C H C O F O Thienopyridines:Formation of Active Metabolite Prasugrel Gut Oxidation(Cytochrome P450)Oxidation(Cytochrome P450)Active Metabolite HOOC HS N O Cl OCH3 CYPs:1A2 2C19 2B6 CYPs:3A 2C19 2C9 2B6 CH3 O N S O
12、Cl O C 85%Inactive Metabolites N S O F O HOOC HS N O F CYPs:3A 2B6 2C9 2C19 Active Metabolite Hydrolysis(Esterases)-Proton pump inhibitors-?-PPIPPI与氯吡格雷的药代学影响与氯吡格雷的药代学影响 对CYP2C19的抑制强度：兰索拉唑兰索拉唑 奥美拉唑奥美拉唑 埃索美拉唑埃索美拉唑 泮托拉唑泮托拉唑 雷贝拉唑雷贝拉唑 5种PPI的药代动力学和药物间相互作用比较（Drug Safety 2006,29:769-784）2009 ESC2009 ESC公布了
13、两大最新研究证据，公布了两大最新研究证据，进一步阐述进一步阐述PPIPPI与氯吡格雷相互作用的证据与氯吡格雷相互作用的证据 The Risk of CV Events for Patients Treated with Clopidogrel or Prasugrel in Combination with a Proton Pump Inhibitor Results from the TRITON-TIMI 38 Trial M.ODonoghue,S.D.Wiviott,E.M.Antman,S.A.Murphy,C.F.Contant,E.R.Bates,Y.Rozenman,J.L.
14、Mega,M.S.Sabatine and E.Braunwald Cardiovascular Division,Brigham and Womens Hospital CV death,MI or stroke Days CLOPIDOGREL PPI vs no PPI:Adj HR 0.94,95%CI 0.80-1.11 PPI use at randomization(n=4529)Clopidogrel Prasugrel PRASUGREL PPI vs no PPI:Adj HR 1.00,95%CI 0.84-1.20 Primary endpoint stratified
15、 by use of a PPI Conclusion In TRITON-TIMI 38,PPI use was not associated with an increased risk of CV events for patients on clopidogrel or prasugrel The current findings do not support the need to avoid concomitant use of PPIs in patients treated with thienopyridines CURRENT OASIS 7:拟行早期拟行早期PCIPCI介
16、入治疗介入治疗ACSACS患者中氯吡格雷患者中氯吡格雷 和阿司匹林最佳剂量的和阿司匹林最佳剂量的2X22X2析因随机化试验析因随机化试验 OASIS-7 Current Osis 7 研究研究 25087例ACS患者（UA/NSTEMI 70.8%，STEMI 29.2%）PPI应用5557例 结果：两组在两组在MACE、MI、支架内血栓方面没有统、支架内血栓方面没有统计学差异计学差异 结论：PPI对氯吡格雷的临床事件没有明显影响对氯吡格雷的临床事件没有明显影响 COGENTCOGENT试验试验 随机化多中心前瞻性研究（入组了3873名患者）：除了75mg的氯吡格雷和75-325mg的阿司匹林以外，患者还同时服用20mg的奥美拉唑或安慰剂 研究的主要终点包括各种胃肠道病变(显性或隐形出血，出现症状的上消化道溃疡或糜烂，梗阻或穿孔)以及各种心血管病变(心血管原因引起的死亡，非致命性的心肌梗塞，血运重建或卒中)平均随访平均随访133天：与安慰剂组相比天：与安慰剂组相比，奥美拉唑组患奥美拉唑组患者的心血管事件发生率并无明显差异者的心血管事件发生率并无明显差异，奥美拉唑奥美拉唑的患者胃肠道病变