1、抗菌药研究的新进展 九十年代各国首次应用的抗细菌抗生素共24种，其中有头孢菌素14种，碳青霉烯2种，青霉烯1种，一内酰胺酶抑制剂与其制剂1种，氨基糖苷、大环内酯与安莎类抗生索各2种。新上市的合成抗菌药共10种，包括喹诺酮类化合物9种和二氢叶酸还原酶抑制剂1种。还有一批颇具特色的新抗菌药正在研究开发中。一、头孢菌素 20世纪90年代以前,头孢菌素已由第一代发展到第三代,抗菌谱陆续扩展,对-内酰胺酶的稳定性明显增强,各国使用的主要品种已有40余种。90年代上市的新头孢菌素共14种,按其性能,属于第三、四代的品种有11种,包括注射剂5种与口服剂6种。属于第二代的1种,第一代的2种,均为口服药。表1所
2、列前5种为注射用头孢菌素,头孢地秦性能属第三代,能增强巨噬细胞与粒细胞吞噬功能,有协同杀菌作用为其特征。头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑兰与头孢瑟利4种为第四代头孢菌素,对染色体介导的和部分质粒介导的-内酰胺酶稳定,因而对革兰氏阳性菌、阴性菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性。与以往的第三代品种相比,增强了抗革兰氏阳性菌活性,特别对链球菌、肺炎链球菌等有很强的活性,头孢匹罗和头孢唑兰对一般头孢菌素不敏感的粪链球菌亦有较强作用,头孢瑟利还有较强的抗MRSA活性。口服品种中的前6种为第三代头孢菌素。头孢地尼抗革兰氏阳性菌活性优于头孢克洛,对肠球菌亦有中等程度的抗菌作用。头孢布烯对化脓性链球菌、肺炎球菌等革兰氏阳性
3、菌活性不如头孢克洛,两者抗革兰氏阴性菌活性均与头孢克肟相似。口服吸收率高于头孢克洛,但受进食影响。头孢泊肟酯、头孢他美酯、头孢托仑酯与头孢卡品酯为酯型前药,口服后在体内迅速水解成原药,Tmax为23h,T1/2依次为1.8、2.7、1.17与1.12h,餐后吸收优于空腹口服。头孢替安酯性能属第二代,在体内转变为头孢替安而发挥作用。头孢丙烯属第一代,结构与头孢羟氨苄相似,其3位不连甲基而代之以丙烯基,改进了抗革兰氏阳性菌活性,口服吸收优于头孢克洛,且不受进食影响。氯碳头孢是用碳取代头孢克洛主核中的硫原子,为第一个临床应用的碳头孢烯,性能属第一代,抗菌谱与抗菌活性与头孢克洛基本相同,但抗嗜血杆菌与
4、消化链球菌属的活性优于头孢克洛,血药浓度与尿中排泄率亦高于头孢克洛。主要研究动向 1、提高抗革兰氏阳性菌、铜绿假单胞菌与厌氧菌活性,寻找新一代头孢菌素:1）、对革兰氏阳性与阴性菌都有良好活性的新头孢菌素有:cefolidin(E-1040)抗铜绿假单胞菌活性比头孢他啶强4倍,对其他革兰氏阳性与阴性菌活性与头孢他啶相似。还有若干在3位上带有季铵盐部分结构的头孢菌素如ceflurenam(E-1077),CP-6679,DQ-2556,FK-041,FK-518,Ro25-6833,YM-0221,YM-40220等;2）、抗革兰氏阳性菌 包括对耐甲氧西林金葡球菌(Methicillin resi
5、stant Staphylococcus aureus,MRSA)与肠球菌的活性有所增强的有MC-2306、MC-2331、RWJ-54428(MC-02479)、OPC-20000、TOC-39等;3）、抗铜绿假单胞菌活性有所增强的有BRL-41897A、GR-69153与AM-1732、MT-0703-S等10余种在侧链上带有儿茶酚和羟基吡啶酮结构的化合物可经由铁传导体系介导,通过铜绿假单胞菌外膜,对鲍林蛋白变异的耐亚胺培南铜绿假单胞菌也有作用。2、大力发展口服头孢菌素:E-1101、LB-10827、S-1090和前药型的HR-916、KY-020、SC-004、SPD-135、Ro41
6、-3399等不仅口服吸收好,半衰期也有延长。3、探索具有双重作用的头孢菌素：连接头孢菌素与作用机制不同的喹诺酮类抗菌药，以期扩展抗菌谱，增强抗菌活性和改善药代动力学性能，报告的化台物有10余种。二、碳青霉烯类抗生素 碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广的一类-内酰胺,抗菌活性强,对革兰氏阴性菌的作用点为PBP2与3,对革兰氏阳性菌为PBP1与2,对铜绿假单胞菌外膜的透过性大,最低抑菌浓度(MIC)与最低杀菌浓度(MBC)非常接近,对革兰氏阴性菌有一定抗生素后效应(PAE),与第三代头孢菌素无交叉耐药性,对多数-内酰胺酶稳定。20世纪80年代开始应用的亚胺培南(imipenem)是临床评价最高的品种之一
7、,但在体内易受肾脱氢肽酶(DHP-1)降解,需与该酶的抑制剂西司他丁(cilastatin)合用,半衰期也较短。20世纪90年代上市的新碳青霉烯有2种,完成临床评价待批上市的1种。这类抗生素现存问题主要有:(1)有的品种对肾脱氢肽酶I(DHP-1)不稳定,如亚胺培南需与酶抑制剂合用;(2)有的品种有中枢神经毒性,用亚胺培南治疗小儿脑膜炎21例,有7例发生痉挛(33%),美罗培南、头孢他啶仅为3%。发生机制是部分结构与GABA相似;(3)排泄速度快,半衰期短,都在1h以内,重症需1日给药3或4次,不方便;(4)可被碳青霉烯酶(属B型内酰胺酶)分解,近年报道铜绿假单胞菌、沙雷氏菌、脆弱拟杆菌等产生
8、的金属内酰胺酶亦可形成耐药性。研究方向(1)增强抗铜绿假单胞菌活性:(2)增强抗MRSA活性:(3)改善体内动态,延长半衰期:(4)发展口服品种:(5)探索具有双重作用的碳青霍烯：如Ro250993等。三、青霉烯类抗生素 1975年Woodward等基于青霉素与头孢菌素融合的概念,向青霉素骨架中引入双键,增大-内酰胺环的反应性,以提高抗菌活性的设想,设计了青霉烯。初期的化合物如6-苯氧乙酰氨基青霉烯酸等因反应性高,极不稳定,与预期相反,未显示出良好活性。1976年发现碳青霉烯硫霉素之后,受其构效关系研究的启迪,以反式羟乙基代替6-酰氨基,既保持了青霉烯酰胺环的反应性,又改善了稳定性,从而建立了
9、青霉烯类抗生素的基础。青霉烯与碳青霉烯相似,抗菌谱广、抗菌活性强。对-内酰胺酶稳定,对超广谱-内酰胺酶产生菌、柠檬酸杆菌、肠球菌与厌氧菌等也有良好作用,但可被嗜麦芽黄单胞菌的金属头孢菌素酶L1分解。青霉烯对-内酰胺酶有抑制作用。化学性质不如碳青霉烯稳定,且在体内易代谢产生低分子硫化物,有恶臭。经过长时间探索,1997年始有fropenem上市,完成临床评价的还有两种,见表3。当前研究主要动向是:(1)继续探索稳定的化合物:利替培南酯(ritipe-nem acexil,FC/TA-891)已完成临床评价,抗菌活性与fropenem相似,抗需氧性与厌氧性革兰氏阳性菌(包括肠球菌)与阴性菌活性强,
10、对铜绿假单胞菌亦无效。对青霉素酶、头孢菌素酶、羟亚胺头孢菌素酶(CXase I)稳定,可被CXase II分解。(2)探索注射用青霉烯:硫培南(sulopenem,CP-70429)对金葡球菌、表葡球菌、化脓性链球菌、肠球菌等的活性优于亚胺培南,对厌氧菌亦有较强作用。(3)探索具有双重作用的青霉烯：R-25-0447是青霉烯与氟罗沙里相连的化合物，对MRSA、大肠杆菌、阴沟肠杆窝、绿脓杆菌、脆弱类杆菌等有较强的抗菌活性。四、-内酰胺酶抑制剂与其制剂 克拉维酸 舒巴坦 九十年代上市：他唑巴坦 五、-内酰胺增强剂 最近发现 内酰胺增强剂。Microcide科学家报道的 270252、220616与
11、-内酰胺并用可使的下降500倍,见表4,但对任何非 内酰胺类抗菌药均无增效作用。六、具有其他药理活性的-内酰胺 近年发现:若干氧青霉烷类化合物如抗生素-0069、苄基棒丝氨酸等具有强力抗癌作用;单环内酰胺-14673等具有促甲状腺素释放激素作用。故亦可望在 内酰胺化合物中,探索出抗菌以外的新用途。七、大环内酯类抗生素 八十年代：阿齐霉素、罗红霉素 九十年代：克拉霉素、地红霉素 抗菌活性均与红霉素基本相同，但对酸稳定，改善了药代动力学性质，增强了疗效。研究动向是改善耐药性。值得注意的品种：1、酮内酯(Ketolides)：酮内酯类3位为酮基的新十四元大环内酯,对过去的大环内酯耐药菌有较好的作用,
12、且扩大了抗菌谱,如3004、3647和-773等,这类化合物尤其对呼吸道致病菌有效。其抗菌谱包括革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、非典型菌(军团菌、支原体、衣原体)等,其中-773对外排型的和质粒介导型的大环内酯耐药菌亦有高度抗菌活性,3647作为酮内酯类抗生素中开发成功的第一种药物即将上市,其英文名称为Telithromycin.2、酰内酯（acylides）：3位脱去糖后羟基被酰化的大环内酯,-0769抗金葡菌活性比克拉霉素强2倍,抗粪球菌比克拉霉素强16倍,体内动态也优于克拉霉素。-199与-481对红霉素耐药的肺炎链球菌具有优异的抗菌活性,与-3647相似。3、氮内酯(azilides)-7
13、01103与阿齐霉素结构相似,对酸比阿齐霉素稳定,抗克雷伯氏肺炎杆菌菌作用亦有增强;4、氨基甲酸酯类：14与15元大环内酯4氨基甲酸酯对呼吸道革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌有较强的活性,包括大环内酯耐药性肺炎球菌。-544372对各种革兰氏阳性耐药菌体外活性与-3647相同,动物试验结果优于-3647,血药浓度高,半衰期长(6.5),一天给药1次,可维持与酮内酯相同的血药浓度。5、脱水内酯类 在2-3间引入双键的-179461活性低于R004,但-185685和-197800活性高于004,且对-型耐药菌有效。八、四环素类抗生素 四环素类抗生素应用广泛,存在的主要问题是耐药性。克服耐药性的研究长期
14、未见进展，进入90年代之后,出现2个值得注意的新苗头:1、放线菌Dactylosporangium 产生的大器环素(dactycyclin)在6 位上连有糖,抗菌谱、抗菌活性与四环素相似,但对大部分四环素耐药菌有效。2、甘氨四环素(glycylcyclin)是向四环素类的9 位导人二甲基甘氨酰基氨基的一系列化合物,如二甲基甘氨酰氨基去甲去氧四环素(-)与二甲基甘氨酰氨基米诺环素(-)可以完全解除使四环素耐药的3种基因的作用,与四环素无交叉耐药性,对耐甲氧西林金葡菌()亦有效。九、其他抗生素 1、糖肽类抗生素 近年来,由于临床迫切需要,很重视寻找抗、耐万古霉素肠球菌(：vancomycin re
15、sistant enterococcus)和耐青霉素肺炎球菌(：penicillin resistant Streptococcus pneumoniae)的抗生素。正研究中的有:-63246对、耐替考拉宁肠球菌有中等程度的抗菌作用,50为0.31.0/。消除替考拉宁的糖,置换上2个氨基酸的 63166增大水溶性。333328的1/2较长,比万古霉素大10倍,对与有较强活性。2、链阳菌素类抗生素 近来重新对早年发现的抗+菌活性很强的抗生素链阳菌素(streptogramin)进行了研究,从中演化出的 59500是quinapristin(-57669)与dalfopristin(54476)3
16、7的合剂,两者混合水溶性增大,可注射使用。-106972对、的90为1/,可口服。3、恶唑啉酮类（oxazolidinanes）抗菌药研究 为探索抗MRSA与VRE等革兰阳性耐药菌的药物，以DuP721与DUP105为先导物，参考喹诺酮类药物结构修饰经验，导入氟、哌嗪、吗琳等基团，台成了linezolid（U-100766）、U100592、U100480等一系列新化合物。已发现活性更强和对革兰阴性杆菌也有作用的化合物，如PUN一172576、PUN176665、PUN176723、PUN一1769689、PUN一1790049、PUN179954以及吡嗪并吲哚或恶嗪并吲哚取代的新恶唑啉酮等。4、新氨基糖苷抗生素 地贝卡星的1位氨基被（S）4一氨墓一2一羟基丁酞化的新衍生物阿贝卡星（Arbkacin），由于立体障碍，不易受氨基糖昔钝化酶侵袭，从而对更多的氨基糖苷耐药菌有作用，抗革兰阳性菌、阴性菌的活性比阿米卡星强，而与地贝卡星相似，特别对MRSA有强大的抗菌力，MIC50与MIC80为0.39与1.56mg L-1，是一抗MRSA的氨基糖苷。十、喹诺酮类抗菌药 1990年已经应用的有七