1、抗血小板与抗凝药物抗血小板与抗凝药物 在缺血性卒中的应用在缺血性卒中的应用 治疗的关键在于：对于血栓的处理及干预 血栓形成：缺血性卒中重要病理生理机制 抗栓 溶栓 抗血小板 抗凝 1、血栓形成的机制 2、抗血小板及抗凝药物 3、缺血性卒中方面的临床应用 血管损伤 暴露血管内皮下胶原 血小板激活 凝血系统 血管收缩 （粘附、聚集、释放）激活 血小板止血栓 纤维蛋白形成 凝血块形成 血栓形成过程中血小板的作用血栓形成过程中血小板的作用 Adhesion 1 Platelets Lipid core Collagen GP la/lla bind von Willebrand Factor/GP l
2、b bind Activation 2 ADP TXA2 Aggregation 3 Fibrinogen Activated GP llb/llla 黏附黏附 激活激活 聚集聚集 血 小 板 糖 蛋 白血 小 板 糖 蛋 白 b、a 形 成 复 合 物形 成 复 合 物（GPb/a）即纤维蛋白原受体即纤维蛋白原受体，通过纤维通过纤维蛋白原使邻近的血小板间发生聚集蛋白原使邻近的血小板间发生聚集、变形变形，形形成白色血栓成白色血栓。血管损伤 暴露血管内皮下胶原 血小板激活 凝血系统 血管收缩 （粘附、聚集、释放）激活 血小板止血栓 纤维蛋白形成 凝血块形成 凝血机制简化图（瀑布学说）凝血机制简化
3、图（瀑布学说）内源凝血系统内源凝血系统 外源凝血系统外源凝血系统 a a a a a+a a Ca+PL a a+a a Ca+PL +a a+Ca a(Fg)Fb 负电荷负电荷 血管损伤 暴露血管内皮下胶原 血小板激活 凝血系统 血管收缩 （粘附、聚集、释放）激活 血小板止血栓 纤维蛋白形成 凝血块形成 动脉粥样硬化血栓形成时行抗血小板治疗,可有效地减少血小板的粘附聚集，防止血栓形成。而此时进行的若为抗凝治疗，则对血小板的活化抑制作用有限。房颤、机械瓣置换术后、DVT等，当血流动力学发生改变，血流过缓，局部形成涡流等情况时，血小板及凝血因子会在局部浓集，形成局部高凝状态。这时的治疗则应以抗凝
4、为主。1、血栓形成的机制 2、抗血小板及抗凝药 3、目前临床方面的应用 一、抗血小板药物 抗血小板药物抗血小板药物 血栓素血栓素 A A2 2 抑制剂抑制剂 乙酰水杨酸乙酰水杨酸 (ASA)(ASA)磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂 潘生丁潘生丁 西洛他唑西洛他唑 ADPADP-受体拮抗剂受体拮抗剂 氯吡格雷（波立维）氯吡格雷（波立维）血小板纤维蛋白原受体拮抗剂血小板纤维蛋白原受体拮抗剂 抑制作用抑制作用 促进作用促进作用 PGI2 PGI2 PGE1PGE1 促进促进 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 ATPATP cAMPcAMP 5 5AMPAMP PDEPDE 西洛他唑西洛他唑 Ca2+Ca2
5、+CaCa Ca2+Ca2+CaCa 贮藏颗粒贮藏颗粒 释放释放ADPADP，5 5羟色胺等羟色胺等 膜磷脂膜磷脂 花生四烯酸花生四烯酸 PGG2(H2)PGG2(H2)TXA2TXA2 二次聚集二次聚集 诱导血小板聚集诱导血小板聚集 引起血管收缩引起血管收缩 血栓素血栓素 合成酶合成酶 氯吡格雷氯吡格雷 阿司匹林阿司匹林 环氧化酶环氧化酶 纤维蛋白原纤维蛋白原 GPGPIIb/IIIaIIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂拮抗剂拮抗剂 二、抗凝药物 凝血酶间接抑制剂：肝素 低分子肝素 维生素维生素K拮抗剂拮抗剂：华法令 凝血酶直接抑制剂：水蛭素 达比加群 低分子肝素（LMWH)（Low mol
6、ecular weight haparins)低分子肝素抑Xa活性，半衰期长，出血少 对IIa影响甚小，无需用APTT来监测其抗凝活性。华法林华法林抗凝机制抗凝机制 华法林通过抑制维生素华法林通过抑制维生素K K依赖性凝血因子依赖性凝血因子、的活化达到抗凝的的活化达到抗凝的目的目的 达比加群 结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点 阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白 从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。1、血栓形成的机制 2、抗血小板及抗凝药 3、目前临床方面的应用 抗血小板或抗凝？用哪种药物？是否联合用药？急性期 二级预防 心源性栓塞 非
7、心源性 阿司匹林治疗急性缺血性卒中 循证医学证据 International Stroke Trial 国际卒中研究（IST）19435例发病48小时内的缺血性卒中患者 随机接受 阿司匹林300mg/dX14天 安慰剂 主要终点 14天死亡、6个月死亡或残疾 Chinese Acute Stroke Trial 中国急性卒中研究（CAST）21106例发病48小时内的缺血性卒中患者 随机接受 阿司匹林160mg/dX4周 安慰剂 主要终点 4周治疗期内死亡、出院时死亡或残疾 International Stroke Trial Collaborative Group,Lancet 1997;3
8、49;1569-81 CAST(Chinese Acute Stroke Trial)Collaborative Group,Lancet 1997;349;1641-49 大样本试验大样本试验(CAST和和IST)研究了卒中后研究了卒中后4848小时内小时内口服阿司匹林的疗效，结果显口服阿司匹林的疗效，结果显示，阿司匹林能显著降低随访期末的死示，阿司匹林能显著降低随访期末的死亡或残疾率，减少复发，仅轻度增加症亡或残疾率，减少复发，仅轻度增加症状性颅内出血的风险状性颅内出血的风险 目前无评价其他抗血小板药物在脑卒中急性期临床疗效的大样本目前无评价其他抗血小板药物在脑卒中急性期临床疗效的大样本R
9、CT 2010,Lancet neurology 24h内使用阿司匹林内使用阿司匹林+缓释双嘧达莫是安全有效的缓释双嘧达莫是安全有效的 缺陷：缺陷：543例患者例患者 非双盲试验非双盲试验 一个预试验一个预试验(FASTER)(FASTER)提示轻型脑梗死或提示轻型脑梗死或TIATIA患者早期联用氯吡格雷与阿患者早期联用氯吡格雷与阿司匹林是安全的，可能减少血管事件但未达统计学差异司匹林是安全的，可能减少血管事件但未达统计学差异 抗血小板抗血小板-推荐意见推荐意见 不符合溶栓适应证且无抗血小板禁忌证的缺血性脑卒中患者不符合溶栓适应证且无抗血小板禁忌证的缺血性脑卒中患者应在发病后尽早给予口服阿司匹
10、林应在发病后尽早给予口服阿司匹林150325mg/日日(I级推荐，级推荐，A级证据级证据)。急性期后可改为预防剂量（。急性期后可改为预防剂量（50150mg/日）日）急性期患者可以使用抗凝药物吗？急性期患者可以使用抗凝药物吗？Cochrane系统评价纳入系统评价纳入24个随机对照试验共个随机对照试验共23,748例患者，例患者，结果显示：结果显示：-抗凝药治疗不能降低随访期末病死率抗凝药治疗不能降低随访期末病死率 -随访期末的死亡或残疾率亦无显著下降随访期末的死亡或残疾率亦无显著下降 -抗凝治疗能降低缺血性脑卒中的复发率，但被症状性颅内抗凝治疗能降低缺血性脑卒中的复发率，但被症状性颅内出血率增
11、加抵消出血率增加抵消 -抗凝治疗可以降低肺栓塞和深静脉血栓形成发生率，但也抗凝治疗可以降低肺栓塞和深静脉血栓形成发生率，但也被颅外出血率增加抵消被颅外出血率增加抵消 -心脏内或动脉内血栓、动脉夹层和椎基底动脉梗死等特殊心脏内或动脉内血栓、动脉夹层和椎基底动脉梗死等特殊亚组尚无证据显示抗凝治疗的净疗效亚组尚无证据显示抗凝治疗的净疗效 抗凝抗凝-推荐意见推荐意见 （1 1）对大多数急性缺血性脑卒中患者，不推荐无选择地早期进行抗凝）对大多数急性缺血性脑卒中患者，不推荐无选择地早期进行抗凝治疗（治疗（I级推荐，级推荐，A级证据）级证据）（2 2）关于特殊患者的抗凝治疗，可在谨慎评估风险）关于特殊患者的
12、抗凝治疗，可在谨慎评估风险/效益比后慎重选择效益比后慎重选择（IV级推荐，级推荐，D级证据）级证据）（3 3）使用溶栓治疗后又需要抗凝治疗的特殊患者，不推荐在）使用溶栓治疗后又需要抗凝治疗的特殊患者，不推荐在24小时内小时内使用抗凝剂（使用抗凝剂（I级推荐，级推荐，B级证据）级证据）心源性脑栓塞抗凝时机的问题有争论心源性脑栓塞抗凝时机的问题有争论 在在TIA或小卒中后或小卒中后,可以立即开始抗凝治疗可以立即开始抗凝治疗;但神经影像学检查显示大面积梗死但神经影像学检查显示大面积梗死(例如超例如超过过MCA供血区供血区1/3面积面积)的严重卒中的严重卒中,应应数周数周后再开始抗凝治疗后再开始抗凝治
13、疗(如如4周周)，这种决策应做，这种决策应做到个体化。到个体化。急性期 心源性栓塞 非心源性 二级预防指南 心源性栓塞的抗栓治疗 （一）心房颤动（一）心房颤动 （二）急性心肌梗死和左心室血栓（二）急性心肌梗死和左心室血栓 （三）瓣膜性心脏病（三）瓣膜性心脏病 （四）心肌病与心力衰竭（四）心肌病与心力衰竭 抗栓药物用于房颤的抗栓药物用于房颤的RCTRCT 确诊确诊AF+1风险因素：年龄风险因素：年龄 75，高血压，曾患卒中，高血压，曾患卒中/TIA，LVEF45，PAD，年龄，年龄5574+CAD或糖尿病或糖尿病 部分析因设计部分析因设计 推荐：推荐：氯吡格雷氯吡格雷 75 mg QD ASA
14、75100 mg QD 7554名患者名患者 9018名患者名患者 ACTIVE W 氯吡格雷氯吡格雷+ASA比比OAC ACTIVE A 氯吡格雷氯吡格雷+ASA比比ASA ACTIVE I 没有排除标准没有排除标准 ACTIVE I 厄贝沙坦比安慰剂厄贝沙坦比安慰剂 平均随访平均随访3.6年年 6707名患者名患者 OAC禁忌症或不愿意使用禁忌症或不愿意使用 The ACTIVE Steering Committee.Am Heart J 2006;151:1187-93 ACTIVE -W：OAC 优于ASA+Plav -A：ASA+Plav优于ASA单用 绝大多数推荐华法令，INR 2
15、.03.0 不能耐受或不依从者，ASA+氯吡格雷合用！Lancet 2006;367:1903-1912 不适于抗凝的心源性栓塞，应给予抗血小板治疗（不适于抗凝的心源性栓塞，应给予抗血小板治疗（I I 类推荐，类推荐，A A级证据）级证据）中华内科杂志中华内科杂志2009年年3月第月第48卷第卷第3期期 Chin J Intern Med,March 2009,Vol.48.No.3 氯吡格雷和阿司匹林联用里程碑式的临床研究氯吡格雷和阿司匹林联用里程碑式的临床研究 华法林华法林 Dabigatran 达比加群 (RE-LY)the Randomized Evaluation of Long-T
16、erm Anticoagulation Therapy study (110mg bid and150mg bid)VS warfarin.Connolly SJ,Ezekowitz MD,Yusuf S,et al.Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation J Med.2009;361:11391151.recruited 18,113 patients with approximately 20%of partici-pants having a previous stroke or TIA.Primary endpoint：stroke or systemic embolism,Connolly SJ,Ezekowitz MD,Yusuf S,et al.Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation J Med.2009;361:11391151.the dabigatran(150mg)twice daily d