1、抗血小板药物消化道损伤抗血小板药物消化道损伤 的预防与治疗的预防与治疗 大量临床研究已证实抗血小板治疗对血栓栓塞性疾病一级和二级预防的益处。目前小剂量阿司匹林(75150 mgd)广泛用于冠心病、脑血管疾病和外周动脉疾病的治疗，尤其对急性冠状动脉综合征(ACS)和植入药物洗脱支架(DES)的患者，双联抗血小板治疗阿司匹林联合二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂(如氯吡格雷)更为重要。抗血小板药物是一柄“双刃剑”；阿司匹林通过抑制环氧化酶，一方面抑制血小板活化和血栓形成，另一方面损伤消化道黏膜，导致溃疡形成和出血，严重时可致患者死亡；其他抗血小板药物如氯吡格雷也能加重消化道损伤，联合用药时损伤更为严重
2、。抗血栓药物广泛应用于心脑血管疾病防治，即使小剂量阿司匹林也可能增加消化道损伤危险；研究显示：二磷酸腺苷受体拮抗剂（氯吡格雷）与阿司匹林（100mg）导致消化道出血的危险相似，相对危险分别为2.7和2.8。氯吡格雷与阿司匹林联合使用时，消化道出血的发生率明显高于单用一种抗血小板药物。阿司匹林致消化道损伤的机制阿司匹林致消化道损伤的机制 1局部作用：阿司匹林对消化道黏膜有直接刺激作用，可直接作用于胃黏膜的磷脂层，破坏胃黏膜的疏水保护屏障；在胃内崩解使白三烯等细胞毒性物质释放增多，进而刺激并损伤胃黏膜；也可损伤肠黏膜屏障。2全身作用：阿司匹林可使环氧化酶(COX)活性中心的丝氨酸乙酰化，抑制胃黏膜
3、的COX-1和COX-2活性，导致前列腺素(PG)生成减少。PG主要调控胃肠道血流和黏膜的功能。PG生成减少是阿司匹林引起胃肠道黏膜损伤的主要原因。氯吡格雷致消化道损伤的机制氯吡格雷致消化道损伤的机制 ADP受体拮抗剂 该类药物通过阻断血小板膜上的ADP受体发挥抗血小板作用。与阿司匹林不同，ADP受体拮抗剂并不直接损伤消化道黏膜，但可抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子，从而阻碍新生血管生成和影响溃疡愈合。ADP受体拮抗剂可加重已存在的胃肠道黏膜损伤，包括阿司匹林、NSAIDs以及幽门螺杆菌(Hp)感染导致的消化道损伤。本节要点：阿司匹林导致消化道损伤的机制包括局部作用和全身
4、作用，而ADP受体拮抗剂可阻碍已受损消化道黏膜的愈合。抗血小板药物所致消化道损伤的临床表现抗血小板药物所致消化道损伤的临床表现 阿司匹林的不良反应以消化系统为主，其中以上消化道损伤更常见。近年发现，接受双联抗血小板治疗并且多数联合应用PPI的患者，下消化道出血的发生率明显高于上消化道出血。1常见症状：恶心、呕吐、上腹不适或疼痛、腹泻、呕血、黑便等。2常见病变：消化道黏膜糜烂、溃疡、威胁生命的消化道出血及穿孔，以及较少见的肠狭窄等。抗血小板药物所致的消化道损伤的特点 1发生时间 消化道副作用与用药时间有关 服药后1月至1年内为消化道损伤的高发阶段，3个月时达高峰。2与剂量的关系 在一定范围内阿司
5、匹林的抗血栓作用并不随剂量增加而增加，但消化道损伤风险却随剂量加大而明显增加。分析显示，服用阿司匹林剂量200mgd的患者与=1项 消化道出血史 消化道溃疡及并发症病史 双联抗血小板治疗或联合抗凝治疗）检测HP，如阳性则给与治疗 下列=2项危险因素 年龄=65岁 使用糖皮质激素 消化不良或胃食管反流病 预防性使用PPI或H2RA 否 是 PPI与氯吡格雷的联合应用 1.药理学上，不同PPI与氯吡格雷的相互作用存在差异；2.氯吡格雷联合PPI可显著减少消化道不良反应，临床研究并未发现心血管病事件上的显著差异，但实验室研究表明某些PPI可影响氯吡格雷的抗血小板作用；3.在抗血小板药物治疗的同时如需
6、联合PPI，应尽量避免使用奥关拉唑或埃索美拉唑。抗血小板药物消化道损伤的处理抗血小板药物消化道损伤的处理 1停用抗血小板药物：如果患者仅表现为消化不良症状，可不停用抗血小板药物而给予抑酸药；如患者发生活动性出血，常需停用抗血小板药物直到出血情况稳定。但某些患者因停用抗血小板药物会增加血栓事件风险，建议尽量避免完全停用抗血小板药物。患者联合使用多种抗血小板和抗凝药物时，如果发生出血，应考虑减少药物种类和剂量。当严重消化道出血威胁生命时，可能需要停用所有的抗凝和抗血小板药物，停药35 d后，如出血情况稳定，可重新开始使用阿司匹林或氯吡格雷，尤其是心血管病高危风险的患者。2关于替代治疗：对于溃疡出血
7、复发危险较高的患者，不建议用氯吡格雷替代阿司匹林，而应该给予阿司匹林和PPI联合治疗。目前没有证据显示其他抗血小板药物能够安全、有效替代阿司匹林，尤其是作为心血管病一级预防。3消化道损伤的治疗：应选择PPI、H2RA和黏膜保护剂，其中PPI是预防和治疗阿司匹林相关消化道损伤的首选药物。4Hp根除治疗：所有需长期服用抗血小板药物的患者建议检测并根除Hp。目前推荐PPI、克拉霉素、阿莫西林加铋剂的四联疗法，疗程1014 d。其他可选方案包括三联疗法、序贯疗法及个体化治疗等。发生消化道损伤后是否停用抗血小板药物需平衡患者的血栓和出血风险。出血稳定后尽早恢复抗血小板治疗。获益风险平衡是临床用药的基本原
8、则 长期随访长期随访 临床医生和患者均应注意监测长期服用抗血小板药物治疗时消化道损伤，注意有无黑便或者不明原因的贫血，定期行粪便潜血及血常规检查。总总 结结 1阿司匹林是心脑血管疾病患者长期抗血栓治疗的基石，包括一级预防和二级预防；阿司匹林导致的致命性消化道损伤的比例很低；因此，对于有适应证的患者应坚持长期抗血小板治疗，同时采取适当措施避免和减少消化道损伤发生。同时，对消化道损伤高风险的人群注意评估是否有必要服阿司匹林进行一级预防。2阿司匹林长期使用的最佳剂量为75100 mgd，小剂量阿司匹林也可导致消化道损伤，不同剂型阿司匹林引起消化性溃疡及消化道出血的危险无明显差异。3ADP受体拮抗剂(
9、如氯吡格雷)可加重消化道损伤。4消化道出血的高危人群：65岁、消化道溃疡或出血病史、合并Hp感染、联合抗血小板治疗或抗凝治疗、联合使用NSAIDs、糖皮质激素类药物治疗的患者。5对于长期服用抗血小板药物的高危人群应筛查并根除Hp，可联合应用PPI或H2RA进行防治，首选PPI。6发生消化道损伤后是否停用抗血小板药物需平衡患者的血栓和出血风险。出血稳定后尽早恢复抗血小板治疗。7对于阿司匹林所致的溃疡、出血患者，不建议氯吡格雷替代阿司匹林治疗，推荐阿司匹林联合PPI治疗。8服用氯吡格雷的患者需联合使用PPI时，尽量避免使用奥美拉唑及埃索美拉唑。9双联抗血小板治疗时，如需合用PPI，建议连续使用不超过6个月，此后可换用H2RA或间断使用PPI。10临床医生和患者均需注意监测长期服用抗血小板药物治疗时的消化道损伤，注意有无黑便，定期行粪便潜血及血常规检查。