1、抗高血压药的研究进展抗高血压药的研究进展 2011.11.本章内容本章内容 高血压的分类高血压的分类，发病原因，发病原因 抗高血压药的抗高血压药的分类分类 抗高血压药物的应用原则抗高血压药物的应用原则 高血压是常见病，又是脑血管病高血压是常见病，又是脑血管病 和冠心病的重要发病因素，我国于和冠心病的重要发病因素，我国于 19911991年调查年调查1515岁以上的人群患病率岁以上的人群患病率 达达11.26%11.26%。估计我国目前有高血压。估计我国目前有高血压 患者有患者有90009000万至万至1.11.1亿，高血压已是亿，高血压已是 当前最大的流行病。当前最大的流行病。一、血压、高血压
2、及其影响血压的因素一、血压、高血压及其影响血压的因素 1.血压血压：血压是心脏把血液搏入到血管内并推动血液在：血压是心脏把血液搏入到血管内并推动血液在血管内流动时对血管壁所造成血管内流动时对血管壁所造成的一种压力。的一种压力。2.血压形成的基本因素血压形成的基本因素（影响血压的因素）影响血压的因素）血压血压=输出量输出量 x 总外周阻力总外周阻力 心输出量（心输出量（心功能）心功能）取决于心率、心肌收缩力、回心血量等；取决于心率、心肌收缩力、回心血量等；外周阻力外周阻力取决于血管的长度、血管半径以及血液的粘滞度等。取决于血管的长度、血管半径以及血液的粘滞度等。高血压高血压(hypertensi
3、on)指以血压升高为特征的疾病或病理状态，同指以血压升高为特征的疾病或病理状态，同时伴有动脉血管功能及组织结构形态重建。时伴有动脉血管功能及组织结构形态重建。诊断标准诊断标准 (WHO,1999）在静息状态下，在静息状态下，收缩压（收缩压（SBP）18.7kPa（140mmHg）和和/或舒张压（或舒张压（SDP）12.0kPa（90mmHg）高血压的分类与诊断标准高血压的分类与诊断标准 (WHO,1999(WHO,1999）类别类别 收缩压收缩压(SBP)舒张压舒张压(DBP)靶器官损害靶器官损害 (mmHg)(mmHg)程度程度 1 级高血压级高血压 140159 9099 尚无器官损伤尚无
4、器官损伤 2 级高血压级高血压 160179 100109 已有器官损伤已有器官损伤 （中度）（中度）但功能尚可代偿但功能尚可代偿 3 级高血压级高血压 180 110 损伤的器官功能损伤的器官功能 （重度）重度）已失代偿已失代偿 中国高血压防治指南（国家卫生部，中国高血压防治指南（国家卫生部，1999年年10月）月）（轻度）（轻度）高血压的分类高血压的分类：原发性高血压原发性高血压（高血压病，约占（高血压病，约占90%以上）：在各以上）：在各种因素影响下，血压调节功能失调所致，其病因未种因素影响下，血压调节功能失调所致，其病因未阐明阐明。继发性高血压继发性高血压（症状性高血压，约占（症状性高
5、血压，约占5-10%）：）：某些疾病的一种表现，如肾动脉狭窄、肾实质病变、某些疾病的一种表现，如肾动脉狭窄、肾实质病变、嗜铬细胞瘤、妊娠、或因药物所致等。嗜铬细胞瘤、妊娠、或因药物所致等。研究表明研究表明，收缩压增高收缩压增高比舒张压增高的危害更大比舒张压增高的危害更大 心衰心衰 冠心病冠心病 脑血管意外脑血管意外 肾衰肾衰 二、高血压并发症，高危因素：二、高血压并发症，高危因素：心脏肥大心脏肥大 心衰心衰 慢性并发症：慢性并发症：靶器官损害靶器官损害(血管硬化血管硬化,心、脑、肾病变心、脑、肾病变)。急性并发症：急性并发症：高血压危象高血压危象：血压骤然升高，并发高血压脑病，恶血压骤然升高，
6、并发高血压脑病，恶 心、呕吐、抽搐、大汗淋漓、血压高达心、呕吐、抽搐、大汗淋漓、血压高达31.9/13.7Kpa31.9/13.7Kpa以以上上,合并急性左心衰、肺水肿、急性肾功衰等。合并急性左心衰、肺水肿、急性肾功衰等。高血压并发症，高血压并发症，高血压的高危害因素 1.基因遗传基因遗传 2.环境因素环境因素(1)饮食饮食(2)精神应激精神应激 3.其它其它(1)体重体重(2)避孕药和吸烟避孕药和吸烟(3)osas 三，三，高血压的发病机制高血压的发病机制 已知体内有谁多系统与血压的调节有关其中主要的已知体内有谁多系统与血压的调节有关其中主要的交交感神经感神经肾上腺素系统肾上腺素系统，肾素血
7、肾素血管紧张素系统管紧张素系统（RASRAS），），血管舒张肽血管舒张肽（缓激肽（缓激肽-前列腺素系前列腺素系统统），），血管内血管内皮松驰因子皮松驰因子，收缩因收缩因子系统子系统，T-型钙通道型钙通道,5-羟色胺（5-HT）,心钠素(ANP),K+通道,神经肽Y(NPY),降钙素基因相关肽(CGRP),等能参与血压变化的调节。能参与血压变化的调节。因此因此 肾素肾素、Ang、醛固酮系统醛固酮系统在高血压的发生在高血压的发生发展中起重要作用。发展中起重要作用。促进醛固铜分泌促进醛固铜分泌 Na+,H2O(再吸收再吸收)潴留潴留 血容量血容量Bp 水解水解 内脏缺血内脏缺血(特别是肾缺血特别是肾
8、缺血)近球旁器分泌近球旁器分泌肾素肾素 作用于血管紧张素原作用于血管紧张素原 血管紧张素血管紧张素 转化酶转化酶 形成形成血管紧张素血管紧张素(Ang)促进促进CA释放释放(儿茶酚儿茶酚胺胺)血管收缩血管收缩 Bp 诱发心肌诱发心肌与血管增生、与血管增生、重构重构肥厚。肥厚。长期精神长期精神紧张紧张大脑皮层功能紊乱大脑皮层功能紊乱皮层下交感神经兴皮层下交感神经兴奋奋小小A痉挛痉挛(收缩收缩)外周阻力外周阻力BP 收缩血管收缩血管 Bp Bp原因原因：肾素肾素-血管紧张素系统（血管紧张素系统（RAS）对正常的心血管系统发育，电解质和体液平衡，对正常的心血管系统发育，电解质和体液平衡，血压调节，以
9、及病理状态下血压调节，以及病理状态下心血管心血管系统结构与功系统结构与功能重塑中起重要作用。能重塑中起重要作用。在在高血压高血压病中，心血管系统组织局部的病中，心血管系统组织局部的RAS处于处于 激活状态。激活状态。肾素肾素 血管紧张素原血管紧张素原 血管紧张素血管紧张素 血管紧张素转换酶（ACE）血管紧张素血管紧张素 肾素肾素-血管紧张素系统（血管紧张素系统（RAS）的作用与）的作用与 高血压高血压 RAS的组成的组成 AT受体受体 AT 1 AT 2 AT 1a AT 1b（心、肝、脑（心、肝、脑 肾、肾上腺）肾、肾上腺）（肾上腺及垂体）（肾上腺及垂体）（胚胎组织）（胚胎组织）AT受体与高
10、血压受体与高血压 ATAT1 1受体与高血压受体与高血压 ATAT与与ATAT1 1受体结合后导致：受体结合后导致：血管收缩血管收缩 血管平滑肌增生血管平滑肌增生 心肌收缩性加强心肌收缩性加强 肾小管重吸收钠增多肾小管重吸收钠增多 ATAT可兴奋中枢可兴奋中枢ATAT1 1受体引起升压效应：受体引起升压效应：兴奋交感神经兴奋交感神经 刺激下丘脑视上核释放加压素刺激下丘脑视上核释放加压素 ATAT2 2受体与高血压受体与高血压 介导血管扩张，与介导血管扩张，与NO有关；有关；抑制抑制ACE活性；活性；试验证明；缺失试验证明；缺失ATAT2 2受体基因受体基因的小鼠肾尿钠排泄减少。的小鼠肾尿钠排泄
11、减少。内皮素与高血压内皮素与高血压 内皮素内皮素（endothelins，ET）由由21个个氨基酸组成氨基酸组成。根据氨基酸顺序差异根据氨基酸顺序差异，内内皮素可分为皮素可分为ET-1、ET-2和和ET-3。ET受体可分为受体可分为ETA、ETB和和ETC三种亚型。三种亚型。ETA+ET1 分布于血管平滑肌，参与血管的收缩分布于血管平滑肌，参与血管的收缩 ET的作用机制：的作用机制：收缩血管收缩血管 促进血管壁平滑肌细胞增殖促进血管壁平滑肌细胞增殖 促使心肌肥大促使心肌肥大 加强肾上腺素等物质的缩血管作用加强肾上腺素等物质的缩血管作用 在实验性高血压动物和原发在实验性高血压动物和原发性高血压患
12、者性高血压患者，血浆血浆ET-1水平明水平明显升高显升高，而且而且ET-1升高程度与高升高程度与高血压呈正相关血压呈正相关。肾素(renin)与高血压 肾素肾素(renin)是肾小球旁器、球旁细胞释放的是肾小球旁器、球旁细胞释放的一种一种蛋白水解酶蛋白水解酶。肾素经肾静脉进入血液，能催化肝脏分泌进肾素经肾静脉进入血液，能催化肝脏分泌进入血浆中的血管紧张素原入血浆中的血管紧张素原(在在2球蛋白中球蛋白中)转转变成血管紧张素变成血管紧张素，血液和肺组织中的转换，血液和肺组织中的转换酶使酶使血管紧张素血管紧张素降解降解为为血管紧张素血管紧张素。神经肽Y(NPY)与高血压 神经肽神经肽Y(NPY)是是
13、一种含有36个氨基酸残基的多肽，在外周常与去甲肾上腺素共存于交感神经末梢。NPY具有三种受体亚型(Y1，Y2，Y3)，广泛分布于中枢神经系统和外周多种组织和器官，参与多系统功能调节。心血管系统主要以Y1受体为主。NPY具有缩血管，增强内源性缩血管物质与抑制内源性舒血管物质的效应，可致血管平滑肌细胞增殖和心肌肥厚。NPY在高血压病发病中具相当重要的作用。5-HT受体分为受体分为5HT1A，5-HT2受体受体受体受体两种亚型两种亚型，5-HT+HT2受体受体 使体内缩血管物质如组胺，使体内缩血管物质如组胺，PGF2，血管紧张素，血管紧张素，去甲，去甲肾上腺素的释放增多，作用增强，也能刺激血管平滑肌
14、细肾上腺素的释放增多，作用增强，也能刺激血管平滑肌细胞增殖。在某些类型的胞增殖。在某些类型的原发性高血压中起一定的作用原发性高血压中起一定的作用 主要分布于主要分布于 神经中枢神经中枢 交感神经末稍及交感神经末稍及 平滑肌细胞上，平滑肌细胞上，介导血管扩张，介导血管扩张，导致血管收缩导致血管收缩 5-羟色胺（羟色胺（5-HT）与高血压）与高血压 T-型钙通道型钙通道 存在于心脏起搏细胞，与心脏及血管的存在于心脏起搏细胞，与心脏及血管的生长与重塑密切相关。在胚胎期，生长与重塑密切相关。在胚胎期，T-型钙型钙通道有显著表达。通道有显著表达。心钠素(ANP)与高血压 心钠素(ANP)及内肽酶抑制剂(
15、NEP-i)作为体内升压物质的天然拮抗剂，心钠素的药理特征几乎综合了各种降压药的特点，可通过其A型和B型受体激活腺苷酸环化酶，具有强大的利尿和扩张血管作用。静脉灌注心钠素能产生明显的降压效果。心钠素的生物半衰期很短.内肽酶抑制剂内肽酶抑制剂(NEP-i)NEP-i与血管紧张素转换酶抑制剂合具有协同效果.已有小规模的临床实验证实具有抗高血压作用，有望成为抗高血压新药。降钙素基因相关肽(CGRP)与高血压 CGRP系降钙素基因表达的含37个氨基酸残基的多肽类血管活性物质，广泛分布于心血管、呼吸、消化、神经和内分泌系统中。在心血管系统中，CGRP与P物质存在于同一神经纤维中，一起释放。CGRP与相应
16、的受体结合后，可通过激活腺苷酸环化酶引起cAMP升高，并可引起前列环素释放增加，具有强烈的血管舒张作用和正性肌力作用；抑制内皮素对血管平滑肌细胞的增殖作用。目前有关CGRP的研究很多，有希望在不久的将来开发出一类具有广泛作用的强有力的心血管药物。治疗原则：强调综合治疗治疗原则：强调综合治疗!非药物治疗非药物治疗(改良患者生活方式改良患者生活方式,控制危险因素控制危险因素)药物治疗药物治疗(降压药为主降压药为主,终身治疗终身治疗)一 非药物治疗:1 戒烟戒烟:是高血压患者预防预防心血管疾病是高血压患者预防预防心血管疾病及非心血管疾病的最有效生活方式改变措施及非心血管疾病的最有效生活方式改变措施.2 减轻体重减轻体重:肥胖的高血压患者肥胖的高血压患者,其体重减其体重减轻轻5kg5kg即能降低血压即能降低血压 3 节制饮酒节制饮酒:HBPHBP患者患者,摄入乙醇量摄入乙醇量 50g/d50g/d 4 限制钠盐限制钠盐:HBPHBP患者应低于患者应低于6g/d6g/d 5 增加体力活动增加体力活动:轻度运动可降低收缩轻度运动可降低收缩压压4 4-6mmHg6mmHg 6 避免心理因素和环境压力