1、抗心率失常药抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs 1.作用 2.分类 3.发展 4.构效关系 1.心肌细胞膜电位与离子转运心肌细胞膜电位与离子转运 零电位零电位 阈电位阈电位 静息电位静息电位 动作电位动作电位 细胞膜细胞膜+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+N a+,K+-A T P a s eA T PN a+K+C a+C l-N a+K+K+跨 跨膜 膜电 电位 位m v-1 0 0-8 0-6 0-4 0-2 00+2 0复 复 极 极 化 化去 去极 极化 化43210-2.抗心率失常药的分类抗心率失常药的分类1 传统分类 I类：钠通
2、道阻滞剂，IA，IB，IC II类：-受体拮抗剂 III类：延长动作电位时程药物 IV类：钙拮抗剂 2.抗心率失常药的分类抗心率失常药的分类2 按作用机制分类 离子通道阻断剂 钠通道阻断剂 钾通道阻断剂 钙拮抗剂-受体拮抗剂 3.钠通道阻断剂：钠通道阻断剂：IA类膜稳定剂类膜稳定剂1 NHCHCH2NCH3OHHOH12356781234567849NHCHCH2NCH3OOHHH奎奎尼尼丁丁 Quinidine (+)8S:9S奎奎宁宁 Quinine (-)8S:9RQuinidine的体内代谢的体内代谢 94876543218765321NHCHCH2NCH3OHHOHNHCHCH2NC
3、H3OHHOHHO12356781234567849NHCHCH2NCH3OHHOHOH12356781234567849NHCHCH2NHOHHOH12356781234567849NHHOCH2CH2NCH3OHHOH123567812345678493.钠通道阻断剂：钠通道阻断剂：IA类类2 普普鲁鲁卡卡因因ProcaineH2NCNHCH2CH2N(C2H5)2OH2NCOCH2CH2N(C2H5)2O普普鲁鲁卡卡因因胺胺ProcainamideCH3CONHCNHCH2CH2N(C2H5)2O乙乙酰酰卡卡尼尼Acecainide3.钠通道阻断剂：钠通道阻断剂：IA类类3 阿阿 义义
4、马马 林林 A jm alin eCC H2C H2NH2N C ONC H(C H3)2C H(C H3)2丙丙 吡吡 胺胺 D isop yram id eNNO HC2H5O HC H33.钠通道阻断剂：钠通道阻断剂：IA类类4 吡吡 美美 诺诺Pirm enol西西 苯苯 唑唑 林林C ibenzolineNNHO HCH2CH2CH2NH3CH3C3.钠通道阻断剂：钠通道阻断剂：IB类提高颤动阈值类提高颤动阈值1 R 药名 NHCOCH2N(C2H5)2 利多卡因 Lidocaine NHCOCH(CH3)NH2 妥卡胺 Tocainide OCH2CH(CH3)NH2 美西律 Me
5、xiletine NHCONH(CH2)3NHCH(CH3)2 瑞卡南 Recainam NHCOCH2N+(CH3)(C2H5)2.Cl-甲基利多卡因 Methyllidocaine C H3RC H3神经细胞膜稳定作用神经细胞膜稳定作用 3.钠通道阻断剂：钠通道阻断剂：IB类类2 莫莫雷雷西西嗪嗪 MoricizineNSCOCH2CH2NNHCOOC2H5OIB、IC类类抗心律失常作用，扩张冠脉，解痉抗心律失常作用，扩张冠脉，解痉 3.钠通道阻断剂：钠通道阻断剂：IC类减慢传导类减慢传导1 氟氟 卡卡 尼尼Flecainide恩恩 卡卡 尼尼E ncainideN H C OC H2C
6、H2O C H3NC H3NHC H2N H C OO C H2C F3O C H2C F33.钠通道阻断剂：钠通道阻断剂：IC类类2 英英地地卡卡尼尼Indecainide劳劳卡卡尼尼LorcainideClNNCOCH2CH(CH3)2H2NOC(CH2)3NHCH(CH3)23.钠通道阻断剂：钠通道阻断剂：IC类类3 常常 咯咯 啉啉Pyrozolin普普 罗罗 帕帕 酮酮PropafenoneCOCH2CH2OCH2CHCH2NH(CH2)2CH3OHNNNHOHCH2CH2NN4.钾通道阻断剂钾通道阻断剂1 乙乙 酰酰 卡卡 尼尼Acecainide胺胺 碘碘 酮酮Am iodaro
7、neCONHCH2CH2N(C2H5)2CH3CONHOCOOCH2CH2N(CH2)3CH3 C2H5C2H54.钾通道阻断剂钾通道阻断剂2 美美哌哌隆隆 Melperone甲甲氧氧苯苯汀汀 MeobentineFCOCH2CH2CH2NCH3CH2NHCCH3ONNHCH3CH34.钾通道阻断剂钾通道阻断剂3 溴溴 苄苄 胺胺 Bretylium tosylateCH2N+CH2CH3CH3CH3BrCH3SO3-选择性作用于心肌钾离子通道，选择性作用于心肌钾离子通道，致心律失常副作用较小致心律失常副作用较小 心血管药物心血管药物 Cardiovascular drugs 第一节 强心药
8、Cardiotonic agents 第二节 抗心绞痛药 Antianginal drugs 第三节 抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs 第四节 抗高血压药 Antihypertensive drugs 第五节 抗高脂蛋白血症药 Antihyperlipoproteinemic drugs 抗高血压药物的作用部位和机理抗高血压药物的作用部位和机理 紧张紧张 脑脑 神经节神经节 肾脏肾脏 心输出量增加心输出量增加 血流量增加血流量增加 血管收缩血管收缩 肾素肾素 血管紧张素血管紧张素I 血管紧张素血管紧张素II 醛固酮醛固酮 增大血容积增大血容积 高血压高血压 外周阻力增加外
9、周阻力增加 发病机制 交感神经活性亢进交感神经活性亢进 皮层下神经中 枢功能变化 神经递质浓度 与活性异常 交感神经系统 活性亢进 血浆儿茶酚胺 浓度升高 小动脉阻力 增加 高血压 各种病因 肾性水钠潴留肾性水钠潴留 各种病因 肾性水钠潴留 为避免组织过度 灌注机体代偿 小动脉阻力 增加 高血压 肾素血管紧张素醛固酮（肾素血管紧张素醛固酮（RAAS）系统激活）系统激活 血管紧张素原 血管紧张素 肾素 血管紧张素 ACE AT1 小动脉收缩 醛固酮分泌 激活交感神经 高血压 心、血管重构 细胞膜离子转运异常细胞膜离子转运异常 细胞膜通透性增强 钙泵活性降低 钠泵活性降低 细胞内Na+、Ca2+升
10、高 血管收缩 心、血管重构 高血压 胰岛素抵抗（胰岛素抵抗（insulin resisitance,IR)胰岛素抵抗 高胰岛素血症 交感神经活性亢进 肾脏钠水潴留 高血压 Antihypertensive drugs I.影响RAS系统的药物 1.血管紧张素转化酶抑制剂 2.血管紧张素II受体拮抗剂 II.外周肾上腺素能受体拮抗剂 1.受体拮抗剂 2.受体拮抗剂 III.作用于离子通道的药物 1.钙拮抗剂 2.钾通道开放剂 IV.其他药物 1.利尿药 2.影响肾上腺素能神经递质的药物 3.中枢2受体激动剂 4.作用于毛细小动脉的药物 I.影响影响RAS系统的抗高血压药系统的抗高血压药 肾素血管
11、紧张素醛固酮系统 Renin-angiotensin-aldosterone system,RAS or RAAS Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser 血管紧张素原血管紧张素原 Angiotensinogen Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu 血管紧张素血管紧张素I Angiotensin I Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe 血管紧张素血管紧张素II Angiotensin II 血管收缩血管收缩 血压升高血压升高 醛固酮醛固酮 Aldost
12、erone 血容量增加血容量增加 肾素肾素 Renin 血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶 ACE Angiotensin-converting enzyme Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg 缓激肽缓激肽 Bradykinin Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro 血压下降血压下降 ACE 血管舒张血管舒张 影响影响RAS系统的抗高血压药系统的抗高血压药 血管紧张素转化酶抑制剂Angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI 肾素抑制剂 血管紧张素II受体拮抗剂 从酶作用发现先导物从酶作用发现先导
13、物ACEI的设计的设计 ACE的功能 天然ACE底物序列及一些肽类天然 ACE抑制剂 蛇毒提取物 peptidyl-Ile-Pro-Pro 每克分子ACE含有一克原子Zn+与已知的羧肽酶A的结构和水解机制极类似 Hypothetical active site of carboxypeptidase A NHCHRCONHCHCCH2OOZn+S1S1OCOCH2CHCCH2OOsubstrate(R)-2-benzylsuccinic acid Hypothetical binding of inhibitors to ACE Zn+S1S1N CHOCCHNHR2OOCCOCHR3NHHS
14、2peptide inhibitorCCH2COOR2CHCOCHNOOSCH2COOR2CHCOCHNcarboxyalkylprolinemercaptoalkylproline 含巯基的含巯基的ACEI 阿阿拉拉普普利利AlaceprilCH2CHCH3CONCONHCHCOOHCH3CSOCH2C6H5卡卡托托普普利利CaptoprilCH2CHCH3CONCOOHHS替替普普罗罗肽肽 TeprotideGlu-Trp-Pro-Arg-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro卡托普利卡托普利 Captopril 分子中有两个不对称碳原子，呈左旋性，为SS构型 不稳定，见光或在水溶液中，易
15、氧化生成二硫化物 鉴别：与亚硝酸作用，生成亚硝酰硫醇酯，呈红色 口服后70%肠道吸收，以原形或其二硫化物的半胱氨酸结合物从尿中排泄 用于高血压和充血性心力衰竭 副作用：咳嗽，皮疹，味觉改变 C H2C CONH SHC O O HH3CC H2C CONSHC O O HH3CNO含羧基的含羧基的ACEI 赖赖 诺诺 普普 利利L isin op rilH2N(C H2)3C H2C H CONC O O HN HC H2C H2C HC O O H依依 那那 普普 利利E n alap rilC H CONC O O HC H3N HC H2C H2C HC O O C2H5含羧基的含羧基的
16、ACEI 雷雷米米 普普利利Ramipril螺螺普普利利SpiraprilNCOOHCOHNPhCOOC2H5CH3OCNHOOCNHPhCH3C2H5OOCSS雷米普利雷米普利 Ramipril 2S-1R*(R*),2,3a,6a-1-2-1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropylamino-1-oxopropyloctahydrocyclopentabpyrrole-2-carboxylic acid 长效前药，肝脏水解释出原药(R)NH(R)C H3NO(S)(S)(S)C2H5OOH O O CHH1233a4566a含羧基的含羧基的ACEI 西西拉拉普普利利Cilazapril喹喹那那普普利利QuinaprilNNNHOCHCOOHPhCH2CH2COOC2H5NHOOCCCHONHCHCH2CH2CH3COOC2H5含膦酸（酯）基的含膦酸（酯）基的ACEI PNOHOOCO(H3C)2HCOOH3COPNOHOOCOHO福辛普利福辛普利 Fosinopril 福辛普利拉福辛普利拉 Fosinoprilat ACEIACEI的成功：的成功：ACEAC