1、早产儿胆汁淤滞综合症的防治早产儿胆汁淤滞综合症的防治 复旦大学儿科医院新生儿科复旦大学儿科医院新生儿科 张张 蓉蓉 提提 纲纲 肝胆发育及新生儿期特点肝胆发育及新生儿期特点 静脉营养相关胆汁淤积综合症静脉营养相关胆汁淤积综合症 病因病因 机理机理 防治防治 肝胆系统解剖图肝胆系统解剖图 产生增加产生增加 中中 枢枢 神神 经经 排泄缺陷排泄缺陷 溶血溶血 红细胞增多红细胞增多 血肿血肿 红细胞破坏红细胞破坏 释出释出HbHb 胆红素胆红素 白蛋白白蛋白 结合结合 排泄排泄 未成熟未成熟 受抑制受抑制 酶缺乏酶缺乏 缺氧缺氧 肝脏损害肝脏损害 胆道梗阻胆道梗阻 郁积郁积 上消化道梗阻上消化道梗阻
2、 附着附着 新生儿高胆红素血症的病理生理新生儿高胆红素血症的病理生理 胎儿肝胆系统发育胎儿肝胆系统发育 孕周孕周 形态形态 开始发生开始发生 4w 肝小叶形成肝小叶形成 11w 功能功能 胆汁代谢胆汁代谢 11w 胆汁分泌胆汁分泌 22w Lebenthal A,J Parenter Enteral Nutr.1999,23 出生肝重占体重出生肝重占体重5%新生儿特点新生儿特点 肝功能异常表现特征肝功能异常表现特征 纤维增生活跃纤维增生活跃 早期胆汁淤滞早期胆汁淤滞：胆汁排除下降：胆汁排除下降结合胆红素升高结合胆红素升高 原因：微胆管膜易破裂原因：微胆管膜易破裂 胆汁酸分泌未完全发育胆汁酸分泌
3、未完全发育 胆汁酸合成功能不成熟胆汁酸合成功能不成熟 肝酶抑制：肝脏滑面内质网及线粒体酶减少肝酶抑制：肝脏滑面内质网及线粒体酶减少 胎儿期通过胎盘母体代偿胎儿期通过胎盘母体代偿 胆汁淤积胆汁淤积 胆汁淤积胆汁淤积 胆汁流入十二指肠减少或消失胆汁流入十二指肠减少或消失 分型分型 肝外型：胆总管或肝内大胆管机械性梗阻肝外型：胆总管或肝内大胆管机械性梗阻 肝内型；肝细胞肝内型；肝细胞/毛细胆管病变，解剖无梗阻毛细胆管病变，解剖无梗阻 肝外肝外 肝内肝内 肝外梗阻肝外梗阻 胆管狭窄或穿孔胆管狭窄或穿孔 胆栓综合症胆栓综合症 总胆管囊肿总胆管囊肿 肝外胆道闭锁肝外胆道闭锁 胆管外源性压迫胆管外源性压迫
4、肝内因素肝内因素 肝脏炎症：肝脏炎症：缺氧，药物，缺氧，药物，肠道外营养肠道外营养，感染（细菌、病毒），感染（细菌、病毒）肝内胆道闭锁肝内胆道闭锁 肝脏占位性损伤肝脏占位性损伤 遗传和代谢疾病遗传和代谢疾病 Alagille Alagille 综合征（动脉、肝脏发育不全）综合征（动脉、肝脏发育不全）早产儿静脉营养相关胆汁淤滞早产儿静脉营养相关胆汁淤滞 静脉营养相关静脉营养相关胆汁淤积胆汁淤积 早产儿早产儿静脉营养相关静脉营养相关胆汁淤积胆汁淤积 PNAC，parenteral nutrition associated cholestasis 1971年，年，Peden首次报道首次报道 早产儿静
5、脉营养肝胆并发症早产儿静脉营养肝胆并发症 胆汁淤积胆汁淤积-最为常见，最为常见，早期可逆早期可逆 肝脏脂肪变性肝脏脂肪变性 胆泥及胆石形成胆泥及胆石形成 肝纤维化、肝硬化慢性不可逆肝纤维化、肝硬化慢性不可逆 肝损害肝损害 肝功能衰竭肝功能衰竭 概概 况况 流行病学流行病学 1000-2000g 低出生体重儿低出生体重儿 15%1000-2000g LBW+肠道外营养大于肠道外营养大于2周周 50%LBW+13周以上全肠道外营养周以上全肠道外营养 90%Merritt,1986 病病 因因 早产早产 缺少经口喂养，长期静脉营养缺少经口喂养，长期静脉营养 感染感染 相关因素：代谢、环境、炎症、遗传
6、相关因素：代谢、环境、炎症、遗传 发病机理发病机理 早产早产 胆汁形成、分泌、排泄功能不成熟胆汁形成、分泌、排泄功能不成熟 -肝细胞膜转运器，随胎龄渐成熟肝细胞膜转运器，随胎龄渐成熟 胆盐合成、分泌减少胆盐合成、分泌减少 硫酸化等解毒能力下降，石胆酸硫酸化等解毒能力下降，石胆酸 发病机理发病机理 缺乏肠道刺激缺乏肠道刺激 胃肠道激素水平降低胃肠道激素水平降低缩胆囊素分泌减少缩胆囊素分泌减少 肠动力下降肠动力下降 肠道细菌过度生长、细菌移位肠道细菌过度生长、细菌移位 胆盐池的减少胆盐池的减少胆汁流动减少胆汁流动减少 胃肠道激素水平降低胃肠道激素水平降低 缩胆囊素分泌减少缩胆囊素分泌减少 肠道细菌
7、过度生长、细肠道细菌过度生长、细菌移位菌移位 肝脏枯否细胞释放细肝脏枯否细胞释放细胞因子使肝细胞及肝胞因子使肝细胞及肝胆管受损胆管受损 石胆酸增加，降低毛细胆石胆酸增加，降低毛细胆管膜管膜Na+K+ATP酶，影酶，影响膜通透性响膜通透性 胆盐池的减少，使胆盐池的减少，使胆汁的流动减少胆汁的流动减少 禁食禁食 胆汁淤积胆汁淤积 发病机理发病机理 静脉营养静脉营养 时间时间 静脉摄入过高热卡静脉摄入过高热卡 静脉营养过量及营养成份失衡静脉营养过量及营养成份失衡 肝损肝损-苯丙氨酸苯丙氨酸 缺乏必需氨基酸缺乏必需氨基酸-酪氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、牛磺酸牛磺酸 肉碱和胆碱？肉碱和胆碱？脂肪来
8、源热卡过高脂肪来源热卡过高 静脉营养静脉营养 毒性成份（铜、锰、铝、铬）毒性成份（铜、锰、铝、铬）铜、锰铜、锰肝脏代谢，有肝毒性肝脏代谢，有肝毒性 植物甾醇类的肝毒性植物甾醇类的肝毒性 过氧化应激过氧化应激 脂质过氧化物脂质过氧化物 脂褐素脂褐素 脂质过氧化物与脂质过氧化物与TPN肝损相关性肝损相关性 Critical care,2002 TBARS=尿硫酸反应代谢物尿硫酸反应代谢物 发病机理发病机理 感染感染 G-菌感染菌感染 肝脏酶异常肝脏酶异常 内毒素增加，抑制肝细胞酶活性内毒素增加，抑制肝细胞酶活性 TNF释放使肝细胞分泌胆汁减少释放使肝细胞分泌胆汁减少 病理改变病理改变 非特异性炎症
9、改变非特异性炎症改变 实验室检查实验室检查 血清胆盐升高，如胆汁酸血清胆盐升高，如胆汁酸 结合胆红素升高（结合胆红素升高（总胆总胆15%），），TPN 2周内周内 转氨酶、碱性磷酸酶升高，转氨酶、碱性磷酸酶升高，46周内周内34%患儿患儿 除外其它原因胆汁淤积除外其它原因胆汁淤积 肝活检无特异性肝活检无特异性 影像学检查影像学检查 B超超 同位素同位素 肝胆造影肝胆造影 诊诊 断断 早产、手术后早产、手术后 应用应用TPN、喂养史、喂养史 宫内感染史宫内感染史 发生於胆时间、於胆持续时间发生於胆时间、於胆持续时间 程度程度 肝外脏器受累肝外脏器受累 临床：黄疸、肝肿大，少数胆囊水肿可触及临床：
10、黄疸、肝肿大，少数胆囊水肿可触及 鉴别诊断鉴别诊断胆道解剖畸形胆道解剖畸形 发病早发病早 白陶土大便白陶土大便 肝功能异常肝功能异常 影像学检查影像学检查 鉴别诊断鉴别诊断 肝炎及宫内感染肝炎及宫内感染 感染史感染史 胎儿期发育胎儿期发育 肝损明显肝损明显 多脏器受累多脏器受累 血清病毒学检测：血清病毒学检测：TORCH等等 鉴别诊断鉴别诊断 遗传代谢病遗传代谢病 多脏器受累多脏器受累 家族史家族史 特殊症状、体征特殊症状、体征 染色体等检查染色体等检查 Alpha 1Alpha 1-抗胰蛋白酶缺乏，抗胰蛋白酶缺乏，脑肝肾综合征，染色体异常，囊性脑肝肾综合征，染色体异常，囊性纤维性病变，果糖血
11、症，半乳糖血症，糖原累积病纤维性病变，果糖血症，半乳糖血症，糖原累积病IVIV型，酪氨酸型，酪氨酸血症，血症，GaucherGaucher病，病，NiemannNiemann-Pick,WolmanPick,Wolman 防防 治治 尽早开始肠内营养尽早开始肠内营养 防治感染防治感染 恰当配比静脉营养恰当配比静脉营养 熊脱氧胆酸熊脱氧胆酸 鱼油鱼油 激素激素 其他其他 S-腺苷腺苷-L-蛋氨酸，外源性缩胆囊素（蛋氨酸，外源性缩胆囊素（CCKCCK）八肽）八肽 熊脱氧胆酸治疗早产儿外科术后淤胆熊脱氧胆酸治疗早产儿外科术后淤胆 Singapore Med J,2006 纳入标准：纳入标准：TPN2
12、周周 结胆结胆34 umol/L TPN前肝功正常前肝功正常 全胃肠营养后结胆仍高全胃肠营养后结胆仍高 均除外胆道畸形、肝炎、宫内感染、遗传代谢病、感染均除外胆道畸形、肝炎、宫内感染、遗传代谢病、感染 UDCA 15-20mg/Kg.d po 鱼油脂肪乳治疗鱼油脂肪乳治疗TPN相关肝损相关肝损 Safety and Efficacy of a Fish-Oil-Based Fat Emulsion in the Treatment of Parenteral Nutrition-Associated Liver Disease Pediatrics,2008 LiposynII Omegave
13、n 油油 黄豆黄豆 5-红花红花 5-鱼鱼-10 脂肪，脂肪，%亚油酸亚油酸 65 0.1-0.7 亚油酸亚油酸 4 0.2 EPA-1.3-2.8 DHA-1.4-3.1 花生四烯酸花生四烯酸-0.1-0.4 甘油甘油 2.5 2.5 卵磷脂卵磷脂 1.2 1.2 植物甾醇，植物甾醇，mg/L 383 0 0.5g/Kg.d 2天天 1g/Kg.d(12hr)激素治疗激素治疗 重症病例重症病例 慎用慎用 平衡利弊平衡利弊 甲强龙甲强龙 早产儿早产儿TPN应用应用 氨基酸、脂肪乳小剂量开始，逐渐加量氨基酸、脂肪乳小剂量开始，逐渐加量 氨基酸、脂肪乳最大量氨基酸、脂肪乳最大量3-3.5g/Kg.
14、d 适量热卡，适量热卡，脂肪热量占非蛋白热卡脂肪热量占非蛋白热卡30%50%根据生长发育监测指标调整用量根据生长发育监测指标调整用量 尽早开始经胃肠喂养尽早开始经胃肠喂养 胃肠内外营养素总和计算胃肠内外营养素总和计算 发生淤胆减少发生淤胆减少Cu、Mn，可加用锌、硒，可加用锌、硒 维生素、微量元素应用维生素、微量元素应用 临床监测指标临床监测指标 生长发育：体重、头围、身长生长发育：体重、头围、身长 肝功能：肝功能：GPT，GOT，rGT 碱性磷酸酶（碱性磷酸酶（AKP）胆红素胆红素：总、直，比值：总、直，比值 电解质：电解质：Na，K，Cl，Ca，P，Glu，（，（Cu，Mn）血气血气 甘油三酯甘油三酯 白蛋白、前白蛋白白蛋白、前白蛋白 肾功能肾功能 血色素血色素Hb 临床监测时间临床监测时间 开始开始TPN 用用TPN期间期间q7-10天天 停停TPN后后q2周，或根据淤胆程度周，或根据淤胆程度 谢谢 谢谢！