1、止血药的合理应用&各类止血药比较 解放军总医院第一附属医院解放军总医院第一附属医院 药剂药理科药剂药理科 姜敏玲姜敏玲 王晓青王晓青 康辰医药股份有限公司康辰医药股份有限公司 市场部市场部 马栋马栋 止血机制止血机制 止血药主要止血药主要作用于凝血过程作用于凝血过程。这个过程。这个过程是复杂的是复杂的“瀑布反应瀑布反应”，多种凝血因子，多种凝血因子共同参与，一个因子依赖另一个因子，共同参与，一个因子依赖另一个因子，组成多蛋白催化复合物来完成。基本效组成多蛋白催化复合物来完成。基本效应是大量应是大量-凝血酶及更大量的纤维蛋白凝血酶及更大量的纤维蛋白生成，取代血小板血栓，使之更长久。生成，取代血小
2、板血栓，使之更长久。止血机制止血机制 主要的凝血因子有：（1）凝血系的酶原蛋白：包括接触激活的）凝血系的酶原蛋白：包括接触激活的F、F和维生素和维生素K依赖性的依赖性的F（凝血酶原）、（凝血酶原）、F、F、F；（2）促凝辅因子：包括）促凝辅因子：包括F，F，TF（组（组织因子）以及作为织因子）以及作为F载体的载体的vWF；（3）纤维蛋白凝块形成中的凝血因子（纤维）纤维蛋白凝块形成中的凝血因子（纤维蛋白原、蛋白原、F）：这些蛋白大部分都是以无）：这些蛋白大部分都是以无活性前体形式存在于血液循环中，经激活才具活性前体形式存在于血液循环中，经激活才具有活性，习惯上在凝血因子代号右下角加个有活性，习惯
3、上在凝血因子代号右下角加个a表示其表示其“活化型活化型”。止血机制止血机制 凝血酶原激活成为凝血酶，凝血酶是一种多功能凝血因子，使纤维蛋白原从N段脱下四段小肽，即两个A肽和两个B肽，形成可溶性纤维蛋白单体。凝血酶也能激活F，Fa使纤维蛋白单体相互聚合，形成不溶性的交联纤维蛋白多聚体凝块。凝血酶凝血酶（促进难溶性交联纤维蛋白多聚体产生）（促进难溶性交联纤维蛋白多聚体产生）是从猪是从猪、牛血提取精制而成的无菌冻干粉牛血提取精制而成的无菌冻干粉，同人血中同人血中的凝血酶具有相同作用的凝血酶具有相同作用，局部止血速度快局部止血速度快。用于毛细用于毛细血管血管、小血管及实质性脏器局部止血以及凝血机能障小
4、血管及实质性脏器局部止血以及凝血机能障碍出血的局部止血碍出血的局部止血。凝血酶仅可口服用于胃肠道出血或局部出血处涂布凝血酶仅可口服用于胃肠道出血或局部出血处涂布，严禁注射给药严禁注射给药，否则将引起器官否则将引起器官、血管栓塞等严重后血管栓塞等严重后果果。凝血酶溶液应在临用时现配凝血酶溶液应在临用时现配,以生理盐水为溶媒；以生理盐水为溶媒；凝血酶的止血效果与其剂量凝血酶的止血效果与其剂量、浓度成正相关浓度成正相关。蛇毒蛇毒“类凝血酶（血凝酶）类凝血酶（血凝酶）”蛇毒蛇毒“类凝血酶类凝血酶”制剂是目前临床使用制剂是目前临床使用最多最广泛的止血药。蛇毒最多最广泛的止血药。蛇毒“类凝血酶类凝血酶”是
5、已在近百种的蛇毒中发现存在的一类是已在近百种的蛇毒中发现存在的一类丝氨酸蛋白酶，只作用于特定的肽键，丝氨酸蛋白酶，只作用于特定的肽键，对底物专一性较强，可在凝血过程中发对底物专一性较强，可在凝血过程中发挥重要作用，其结构和功能与人类凝血挥重要作用，其结构和功能与人类凝血酶相似，故称酶相似，故称“类凝血酶类凝血酶”(Thrombin like enzyme,TLE)，也称蛇毒血凝酶，也称蛇毒血凝酶 蛇毒蛇毒“类凝血酶类凝血酶”与凝血酶的比较与凝血酶的比较 蛇毒蛇毒“类凝类凝血血酶酶”凝血酶凝血酶 作用机理作用机理 凝血因子凝血因子 凝血酶是凝血瀑布启动后由凝血酶原活化而成，作用于纤维蛋白原，生成
6、纤维蛋白单体和其多聚体 同时活化凝血因子，纤维蛋白多聚体在凝血因子a作用下相互交联聚合成难溶性纤维蛋白丝，即完成纤维蛋白原的第二步水解 血凝酶可以降解纤维蛋白原，使其脱A肽生成纤维蛋白单体和其多聚体，完成纤维蛋白原的第一步水解 不活化凝血因子，不会造成正常血管内凝血（DIC）可以全身应用和局部可以全身应用和局部应用应用 作用机理作用机理 凝血因子凝血因子 *注：DIC=栓塞+出血 凝血酶凝血酶只能局部应用只能局部应用，一旦入血将发生严重一旦入血将发生严重的凝血，导致的凝血，导致DIC*DIC*目前市售的蛇毒血凝酶类止血药，虽然都以蛇毒血凝酶为主目前市售的蛇毒血凝酶类止血药，虽然都以蛇毒血凝酶为
7、主要成份，但蛇毒来源和组份有较大差异。要成份，但蛇毒来源和组份有较大差异。商品名 来 源 活 性 组 份 分子量 氨 基 酸 序列 苏灵 国产尖吻蝮蛇 尖吻蝮蛇血凝酶,单一组分的双肽链 29K 全 序 列 测定 立芷雪 巴西矛头蝮蛇 1.巴曲酶，单一肽链 42K N末端已知 2.FXA，激活F，可序贯激活F 巴曲亭 巴西矛头蝮蛇 同上 42K N末端已知 速乐涓 国产蝰蛇 1.巴曲酶，单一肽链 不详 不 详 2.FA，激活F，可序贯激活F 邦亭 国产白眉蝮蛇 1.类凝血酶 35K N末端已知 2.类凝血激酶 目前市售蛇毒“类凝血酶”产品组份及氨基酸测序结果目前市售蛇毒“类凝血酶”产品组份及氨基
8、酸测序结果 由上表可知，不同来源的蛇毒血凝酶具有不同的分子量组份，氨基酸测序也说明了这一点，如立芷雪中“类凝血酶”氨基酸N末端序列为：VIGGDECDINEHPFLAFMYY，邦亭“类凝血酶”氨基酸N末端序列为：MVIGGDECNINEHRF，速乐涓的氨基酸测序不详。目前只有国家一类新药尖吻蝮蛇血凝酶已完成全部氨基酸全序列测定。蛇毒蛇毒“类血凝酶类血凝酶”的药理作用的药理作用 研究表明研究表明，国产尖吻蝮蛇和国产蝰蛇中国产尖吻蝮蛇和国产蝰蛇中“类凝血酶类凝血酶”与巴西矛头蝮与巴西矛头蝮蛇中蛇中“类凝血酶类凝血酶”药理作用相同药理作用相同，只裂解纤维蛋白原的只裂解纤维蛋白原的A肽肽，产生纤产生纤
9、维蛋白维蛋白单体和其多聚体单体和其多聚体，可被纤溶系统降解可被纤溶系统降解。另研究发现：白眉蛇另研究发现：白眉蛇毒中毒中“类凝血酶类凝血酶”在药理作用上不同于其他种属来源的血凝酶在药理作用上不同于其他种属来源的血凝酶，优优先裂解纤维蛋白原先裂解纤维蛋白原B肽肽，经过一段延滞期后才是纤维蛋白肽经过一段延滞期后才是纤维蛋白肽A的释放的释放，失去了纤维蛋白肽失去了纤维蛋白肽B 的纤维蛋白的纤维蛋白，其释放纤维蛋白肽其释放纤维蛋白肽A的速度降低的速度降低，使形成的凝块更为脆弱使形成的凝块更为脆弱。如上表所述如上表所述，目前国内市售的其它蛇毒血目前国内市售的其它蛇毒血凝酶制剂中均含有另一活性组份凝酶制剂
10、中均含有另一活性组份X因子激活物因子激活物（FXA），FXA的研的研究目前并不多究目前并不多，但根据但根据FXA的作用机制的作用机制，它能够激活因子它能够激活因子，继而序继而序贯激活凝血酶原和因子贯激活凝血酶原和因子，所以不含所以不含FXA的制剂会更安全的制剂会更安全。蛇毒蛇毒“类凝血酶类凝血酶”纯度纯度 蛇毒中成份复杂，含有可影响凝血和纤溶系统蛇毒中成份复杂，含有可影响凝血和纤溶系统的复杂成份。因此，人被毒蛇咬伤后，能在咬的复杂成份。因此，人被毒蛇咬伤后，能在咬伤部位迅速止血但继发多脏器出血及伤部位迅速止血但继发多脏器出血及DIC现象，现象，所以蛇毒血凝酶类止血药中所以蛇毒血凝酶类止血药中“
11、类凝血酶类凝血酶”纯度纯度对临床使用安全性十分重要，分离和提纯工艺对临床使用安全性十分重要，分离和提纯工艺一直是瓶颈。第一代蛇毒血凝酶单肽链类止血一直是瓶颈。第一代蛇毒血凝酶单肽链类止血药代表是临床广泛使用的立芷雪。其于药代表是临床广泛使用的立芷雪。其于90年代年代初进入我国，凝血酶纯度只在初进入我国，凝血酶纯度只在90%。蛇毒蛇毒“类凝血酶类凝血酶”纯度纯度 随着生物制品提纯工艺的发展，特别是我国在此领域随着生物制品提纯工艺的发展，特别是我国在此领域已具国际领先优势，纯度更高的蛇毒制剂被开发出来。已具国际领先优势，纯度更高的蛇毒制剂被开发出来。目前新近上市的国家一类新药尖吻蝮蛇血凝酶，属于目
12、前新近上市的国家一类新药尖吻蝮蛇血凝酶，属于第二代双肽链蛇毒血凝酶类止血药，纯度达到了第二代双肽链蛇毒血凝酶类止血药，纯度达到了99%以上，组份单一，氨基酸测序清晰。以往蛇毒血凝酶以上，组份单一，氨基酸测序清晰。以往蛇毒血凝酶临床不良反应报道大多为速发型过敏反应，偶见神经临床不良反应报道大多为速发型过敏反应，偶见神经毒性反应，罕见过度凝血反应。文献表明尖吻蝮蛇血毒性反应，罕见过度凝血反应。文献表明尖吻蝮蛇血凝酶的凝酶的IIII期临床研究中，近期临床研究中，近700人次使用未见一例过人次使用未见一例过敏反应发生，或许这就是单一组份和多组份的差异。敏反应发生，或许这就是单一组份和多组份的差异。卡络
13、磺钠（新安络血）卡络磺钠（新安络血）是卡巴克络是卡巴克络(安络血安络血)的磺酸钠盐的磺酸钠盐，为肾上腺素的氧化为肾上腺素的氧化衍生物衍生物，因其增强毛细血管对损伤的抵抗力因其增强毛细血管对损伤的抵抗力，促进受促进受损毛细血管端回缩而止血损毛细血管端回缩而止血。它克服了卡巴克络溶解度它克服了卡巴克络溶解度小需水杨酸助溶的副作用小需水杨酸助溶的副作用，可肌注可肌注、静注静注、静滴给药静滴给药，主要用于毛细血管通透性增加所致鼻出血主要用于毛细血管通透性增加所致鼻出血、视网膜出视网膜出血血、慢性肺出血慢性肺出血、咯血等咯血等。因同时具有肾上腺素的其因同时具有肾上腺素的其它部分药理作用它部分药理作用，心
14、脑血管病者心脑血管病者（高血压高血压、冠心病冠心病、心梗心梗、脑梗史脑梗史）应慎用应慎用。止血敏止血敏 该药通过促使血小板数目增加该药通过促使血小板数目增加、增强其聚集性和粘附增强其聚集性和粘附性性，促进血小板释放凝血活性物质促进血小板释放凝血活性物质，缩短凝血时间缩短凝血时间。同时同时，还可增强毛细血管的抵抗力还可增强毛细血管的抵抗力、降低毛细血管的降低毛细血管的通透性通透性。静注静注1 1h h作用达峰作用达峰，作用维持作用维持4 46 6小时小时，但对但对于原有高凝状态的患者于原有高凝状态的患者，存在安全隐患存在安全隐患，静注有发生静注有发生休克的报道休克的报道。口服易吸收口服易吸收，也
15、可肌注也可肌注、静滴静滴，适用于适用于血小板减少性紫癜血小板减少性紫癜、鼻出血鼻出血、眼底出血眼底出血、颅内出血等颅内出血等。可与维生素可与维生素K K并用并用。去氨加压素去氨加压素 加压素的衍生物，但对平滑肌作用弱。加压素的衍生物，但对平滑肌作用弱。高剂量静脉注射，可在高剂量静脉注射，可在3030分内提高分内提高A A型血型血友病和血管性血友病病人血中促凝血因友病和血管性血友病病人血中促凝血因子子活性活性3 34 4倍，同时增加血中血管性倍，同时增加血中血管性血友病抗原因子（血友病抗原因子（vWF:AgvWF:Ag），药效持续），药效持续9090120120分。用于控制或预防某些疾病小分。用
16、于控制或预防某些疾病小手术出血或药物诱发出血。对手术出血或药物诱发出血。对FF水平在水平在正常值正常值5%5%以下的患者、以下的患者、B B型血友病和有型血友病和有FF抗体者无效。抗体者无效。双乙酰氨乙酸乙二胺（新凝灵）双乙酰氨乙酸乙二胺（新凝灵）促进血小板释放活性物质促进血小板释放活性物质，增强血小板的聚集性和粘增强血小板的聚集性和粘附性附性，缩短凝血时间；增强毛细血管抵抗力缩短凝血时间；增强毛细血管抵抗力，降低毛降低毛细血管的通透性细血管的通透性。对消化道出血对消化道出血、眼鼻出血眼鼻出血、外科出外科出血等有一定疗效血等有一定疗效，但对血小板少和其他凝血因子少引但对血小板少和其他凝血因子少引起的出血效果疗效不佳起的出血效果疗效不佳。常见不良反应有头昏常见不良反应有头昏、心率减慢心率减慢、乏力乏力、皮肤麻木皮肤麻木、发热感发热感，口干口干、呕吐呕吐、恶心等恶心等。大多停药后能消失大多停药后能消失。氨甲环酸氨甲环酸 氨甲环酸（AMCA）是目前广泛用于临床的抗纤溶酶药物。主要用于急慢性、局限性或全身性原发性纤维蛋白溶解亢进所致的器官或腺体出血，如肺、肝、胰、肾上腺、甲状腺、前列腺等手术后