1、 注射剂与滴眼剂注射剂与滴眼剂 第一节、概述第一节、概述 一、注射剂的含义与特点一、注射剂的含义与特点 1、概念、概念：将药物制成供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混将药物制成供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。2、特点、特点 优点：优点：药效迅速、作用可靠药效迅速、作用可靠 适用于不宜口服的药物：适用于不宜口服的药物：被消化液破坏、口服吸被消化液破坏、口服吸收差、消化道刺激性强收差、消化道刺激性强 适用于不宜口服的病人：适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重不能吞咽、昏迷、严重呕吐呕吐 产生局部定位作用产生局
2、部定位作用 缺点：缺点：使用不方便、注射疼痛使用不方便、注射疼痛 易交叉污染、安全性差易交叉污染、安全性差 制备过程复杂、质量要求高、成本高制备过程复杂、质量要求高、成本高 二、注射剂的分类与给药途径二、注射剂的分类与给药途径 按分散系统分：按分散系统分：溶液型：水针、油性注射剂溶液型：水针、油性注射剂 混悬型：只供肌注，不得混悬型：只供肌注，不得静脉静脉、椎管椎管 乳浊型：静脉营养乳剂乳浊型：静脉营养乳剂 固体粉末型：粉针剂固体粉末型：粉针剂 （二）给药途径（二）给药途径 静脉注射：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用，静脉注射：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用，所用注射剂不得添加抑菌剂
3、。所用注射剂不得添加抑菌剂。椎管注射：注射剂的渗透压和椎管注射：注射剂的渗透压和pHpH应与脊椎液相等，不应与脊椎液相等，不 含微粒，量不超过含微粒，量不超过10ml.10ml.肌肉注射：剂量肌肉注射：剂量15ml，刺激性太大的药物不宜使用。，刺激性太大的药物不宜使用。皮下注射：水溶液为主，剂量皮下注射：水溶液为主，剂量12ml。皮内注射：剂量皮内注射：剂量0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。其他途径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射。其他途径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射。三、注射剂的质量要求三、注射剂的质量要求 无菌无菌 无热原
4、无热原 澄明度澄明度 安全性安全性 渗透压渗透压 pH 稳定性稳定性 其它其它 第二节 热原 热原(Pyrogens)是微生物的代谢产物。大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。霉菌甚至病毒也能产生热原。含有热原的输液注入人体，大约半小时以后，就使人体发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至40，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。一、热原的组成和性质（一一）热原的组成热原的组成 热原是微生物的一种内毒素，存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide)是内毒素
5、的主要成分，具有特别强的热原活性，因而大致可以认为内毒素=热原=脂多糖。脂多糖的化学组成因菌种不同而异，从大肠杆菌分出来的脂多糖中有68%69%的糖，1213%的类脂化合物，7%的有机磷和其它一些成分。热原的分子量一般为10105左右。（二）（二）热原的性质热原的性质(1)耐热性 热原在60加热1小时不受影响，100也不会发生热解，在18034小时，2503045分钟或6501分钟可使热原彻底破坏。(2)滤过性 热原体积小，约在15nm之间，故一般滤器均可通过。但活性炭可以吸附热原；(3)水溶性 热原能溶于水；(4)不挥发性 热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水；(5)其它
6、 热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。二、污染热原的途径(1)从溶剂中带入 这是注射剂出现热原的主要原因。(2)从原料中带入(3)从容器、用具、管道和装置等带入(4)制备过程中的污染(5)从输液器带入 三、热原的除去方法(1)高温法 250加热30分钟以上 (2)酸碱法 玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理，可将热原破坏；(3)吸附法 活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤脱色作用。常用量为0.1%0.5%。(4)离子交换法(5)凝胶滤过法 分子筛(6)反渗透法、超滤法 生产过程生产过程避免微生物的污染避免微生物的污染、繁殖
7、繁殖 四、检查热原的方法 热原检查目前各国药典法定的方法仍为家兔法。选用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的反应和人是相同的。鲎试验法：体外热原试验法。利用鲎(Limus polyphemus)的变形细胞溶解物(amebecyte lysate)与内毒素之间的凝集反应。灵敏度高。鲎试验法 鲎试剂(一般0.10.2ml)供试品(一般0.10.2ml)37C水浴中培育60分钟 观察结果 第三节、注射剂的溶剂、附加剂第三节、注射剂的溶剂、附加剂 注射剂的溶剂包括：注射用水、注射用油、其他注射用非水溶剂。（一）注射用水（一）注射用水 原水原水纯化水纯化水 注射剂用水注射剂用水灭菌注射用水灭菌注射用水 纯
8、化水纯化水 用原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的制得的供药用的水，可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。注射用水注射用水 为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水，作为配制注射剂用的溶剂。灭菌注射用水灭菌注射用水 为灭菌后的注射用水，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。注射用水的质量要求注射用水的质量要求 注射用水的质量要求在注射用水的质量要求在中国药典中国药典2000年年版中有严格规定版中有严格规定。一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定。pH为5.07.0,氨含量 不超过0.00002%.
9、通过热原检查。制备后12h内使用。（二）注射用油（二）注射用油 芝麻油、大豆油、茶油芝麻油、大豆油、茶油 避光密闭贮存避光密闭贮存 质检：质检：无异臭、无酸败、色泽、澄明、无异臭、无酸败、色泽、澄明、碘值、酸值、皂化值碘值、酸值、皂化值 碘值:说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化酸败，不适合注射用。皂化值:表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少，可看出油的种类和纯度。酸值:说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度。考虑到油脂氧化过程中，有生成过氧化物的可能性，故最好对注射用油中的过氧化物加以控制。注射用油的精制方法 1.中和游离脂肪酸 2.油皂分离
10、 3.脱色与除臭 4.灭菌 三、其他注射用溶剂三、其他注射用溶剂 (1)(1)乙醇乙醇 本品与水、甘油、挥发油等可任意混合。毒性：对小白鼠的LD50静脉注射为1.973g/kg，皮下注射为8.285g/kg。采用乙醇为注射用溶剂时浓度可高达50%，如氢化可的松注射液。可供肌肉或静脉注射，但浓度超过10%肌内注射就有疼痛感。(2 2)甘油甘油 本品与水或醇可任意混合。由于粘度，刺激性等原因不能单独作为注射用溶剂，利用它对许多药物具有较大溶解性的特点，常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。毒性：对小白鼠的LD50皮下注射为10ml/kg，肌内注射6ml/kg，大白鼠静脉注射LD50为56g/kg。常用浓
11、度一般为150%。其他注射用溶剂其他注射用溶剂 (3 3)丙二醇丙二醇 即1,2-丙二醇，本品与水、乙醇、甘油相混溶，能溶解多种挥发油。在注射剂中，本品在一般情况下稳定，但高温下(250以上)可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋酸，丙二醇已广泛用作注射用溶剂，其特点是溶解范围较广。可供肌内、静脉等给药。采用丙二醇为溶剂的有安定注射液。毒性：小鼠腹腔注射的LD50为9.7g/kg，皮下注射LD50为18.5g/kg，静脉注射LD50为58g/kg。常用浓度为1%50%。(4)二甲基乙酰胺二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide,DMA)本品为澄明的中性液体，能与水、乙醇任意混合，如足叶噻吩甙
12、注射液含有二甲基乙酰胺。毒 性：对 小 白 鼠 腹 腔 注 射 LD50为3.266g/kg，但连续使用时，应注意其慢性毒性。常用浓度0.01%。二、注射剂的附加剂二、注射剂的附加剂 为了提高注射剂的有效性有效性、安全性安全性与稳定稳定性性，注射剂中除主药外还可添加其它物质，这些物质统称为“附加剂”。附加剂在注射液中的主要作用：（1）增加药物的理化稳定性 （2）增加主药的溶解度 （3）抑制微生物生长 （4）减轻疼痛或对组织的刺激性。（一）渗透压调节剂（一）渗透压调节剂 等渗溶液（isoosmotic solution）：与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念 等张溶液（isototlic s
13、olution）：与血浆的渗透压、红细胞膜张力相等的溶液，属生物学概念 1.物理化学概念物理化学概念 2.=血浆的渗透压血浆的渗透压 3.可能会溶血可能会溶血 1.生物学概念生物学概念 2.=红细胞膜张力红细胞膜张力 3.不会溶血不会溶血 低渗低渗注射液注射液-红细胞胀破红细胞胀破-溶血溶血 高渗高渗 -萎缩萎缩-缓慢注射缓慢注射 脊髓腔内注射脊髓腔内注射-必须等渗必须等渗 2.调节等渗的计算方法（1）渗透压摩尔浓度法）渗透压摩尔浓度法 理想的理想的毫渗透压摩尔浓度毫渗透压摩尔浓度（mOsm）=毫摩尔浓度毫摩尔浓度 溶质的溶质的质点数质点数目目 1mmol，NaCl=2mOsm 1 ，CaCl
14、2=3 1 ，葡萄糖，葡萄糖=1 渗透压的计算渗透压的计算 血浆（人体液）渗透压血浆（人体液）渗透压=298mOsm 等渗等渗：=血浆血浆的渗透压的渗透压 例题：配例题：配1000ml（1L）等渗）等渗NaCl注射液，注射液，需需NaCl多少克？多少克？(1mmolNaCl=2mOsm)2(X 58.5)1000=298 X 9g（0.9%）(2)冰点降低数据法冰点降低数据法:血浆的冰点血浆的冰点=0.52 C 溶液溶液的冰点的冰点=0.52 C，与血浆，与血浆等渗等渗 W：配制配制100毫升等渗溶液需加等渗调节剂的克数毫升等渗溶液需加等渗调节剂的克数 a：未经调节的药物溶液冰点降低值：未经调
15、节的药物溶液冰点降低值 b：1%等渗调节剂的冰点降低值等渗调节剂的冰点降低值 W=0.52-a b(2)(2)冰点降低数据法冰点降低数据法:例题：例题：配配100ml的的2%盐酸普鲁卡因溶液，盐酸普鲁卡因溶液，需加需加NaCl多少使成等渗溶液？多少使成等渗溶液？（血浆，冰点血浆，冰点=0.52 C，1%NaCl，冰点，冰点=0.58 C 2%盐酸普鲁卡因，冰点盐酸普鲁卡因，冰点=0.244 C）W=（0.52 a）/b =（0.52 0.244）/0.58 =0.478g(3)(3)氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法:1g药物药物 呈等渗效应的呈等渗效应的NaCl量量 （1g药物药物=X g N
16、aCl，0.9%NaCl=血浆渗透压）血浆渗透压）X=0.009V EW E为药物的NaCl等渗当量 W为药物的克数 (3)(3)氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法:例题：例题：配配100ml的的2%盐酸普鲁卡因溶液，盐酸普鲁卡因溶液，需加需加NaCl多少使成等渗溶液？（多少使成等渗溶液？（1g盐盐酸普鲁卡因酸普鲁卡因=0.18 g NaCl，0.9%NaCl=血浆渗透压）血浆渗透压）X=0.009V-EW =0.009 100 0.18（1002%）=0.9 0.36 =0.54 g 3 3、等张浓度的测定、等张浓度的测定 等渗溶液、等张溶液等渗溶液、等张溶液:0.9%NaCl，等渗、等张，等渗、等张 红细胞膜对红细胞膜对某些药物某些药物不是理想的半透膜不是理想的半透膜 （盐酸普鲁卡因、甘油、）（盐酸普鲁卡因、甘油、）甘油甘油红细胞红细胞水水红细胞红细胞溶血溶血 0.360.45%NaCl溶液也会出现溶液也会出现溶血现象溶血现象 两种溶液的溶血现象相同两种溶液的溶血现象相同-渗透压相同渗透压相同 （二）（二）pH值调节剂值调节剂 正常人体血液pH值为：7.35-7.45 大剂量的静脉注