1、流行性出血热 Hemorrhagic fever with renal syndrome,HFRS 吉林省中医药科学院第一临床医院血液科 徐忠良 定义与概述 流行性出血热（流行性出血热（epidemic hemorrhagic fever,epidemic hemorrhagic fever,EHF)EHF)属于病毒性出血热中的肾综合征出血热（属于病毒性出血热中的肾综合征出血热（hemorrhagic fever with renal syndrome,hemorrhagic fever with renal syndrome,HFRS)HFRS)。由汉坦病毒（。由汉坦病毒（hantaviru
2、s,HVhantavirus,HV）感染引）感染引起，以鼠类为主要传染源的一种广泛流行、危害起，以鼠类为主要传染源的一种广泛流行、危害严重的自然疫源性疾病。严重的自然疫源性疾病。病原学病原学 病毒：肾综合征出血热病毒属布尼亚病毒科，汉病毒：肾综合征出血热病毒属布尼亚病毒科，汉坦病毒属，呈圆形或卵圆形，直径约坦病毒属，呈圆形或卵圆形，直径约8080-120nm120nm，外有双层包膜外有双层包膜 抵抗力：抵抗力：不耐热，不耐酸，不耐热，不耐酸，56560 0C C、3030分钟或分钟或1001000 0C 1C 1分钟分钟灭活，对紫外线、酒精、碘酒敏感。灭活，对紫外线、酒精、碘酒敏感。流行病学流
3、行病学 2020世纪世纪2020-3030年代发现于我国黑龙江及俄罗斯远东地区。年代发现于我国黑龙江及俄罗斯远东地区。鼠类是主要传染源，在我国黑线姬鼠和褐家属为主要宿主鼠类是主要传染源，在我国黑线姬鼠和褐家属为主要宿主动物和传染源，林区则是大林姬鼠。大白鼠可造成实验室动物和传染源，林区则是大林姬鼠。大白鼠可造成实验室感染。感染。该病流行特征存在明显的地区性，主要分布在亚洲，其次该病流行特征存在明显的地区性，主要分布在亚洲，其次是欧洲和非洲。是欧洲和非洲。该病四季均能发病，且男女均可发病，但男多于女，以青该病四季均能发病，且男女均可发病，但男多于女，以青壮年最多。壮年最多。流行病学流行病学 佳木
4、斯市佳木斯市HFRSHFRS呈现春季发病率增多，但仍以秋季为主呈现春季发病率增多，但仍以秋季为主，以农民群体向多职业转移，从农村向城市扩散为特，以农民群体向多职业转移，从农村向城市扩散为特征。征。辽宁本溪地区近年来重症肾综合征出血热不典型病例辽宁本溪地区近年来重症肾综合征出血热不典型病例增多，血小板减少比例升高，肾脏和肺部损伤更严重增多，血小板减少比例升高，肾脏和肺部损伤更严重。王敬磊,赵亚双.中华疾病控制杂志 2015,19(2).朱伟力,胡潇媚,徐然,等.中国保健营养,2014,05(上)：2403-2405.传播途径传播途径 接触传播 呼吸道传播 消化道传播 垂直传播 虫媒传播 发病机制
5、发病机制 目前多支持“汉坦病毒致病是免疫介导的病理反应”这一假说目前多支持“汉坦病毒致病是免疫介导的病理反应”这一假说 汉坦病毒汉坦病毒 血管内皮细胞、血小板、巨噬细胞血管内皮细胞、血小板、巨噬细胞 3整合素整合素调节血管渗透性和血小调节血管渗透性和血小 板活性剂板活性剂 粘附性粘附性 感染细胞结构和功能的损害感染细胞结构和功能的损害 诱发人体的免疫应答和各种细胞因诱发人体的免疫应答和各种细胞因子的释放子的释放 发病机制与临床的联系发病机制与临床的联系 病毒直接作用 广泛小血管病变 内皮细胞肿胀 变性坏死 扩张（充血）通透性 脆性 血浆外渗 组织水肿 血液浓缩 血 容 量 休克 低血压 发热
6、出血 肾损害 炎症介质 细胞因子 免疫作用 少 尿 期 多 尿 期 恢 复 期 病理改变病理改变 基本病理变化：基本病理变化：全身广泛小血管损伤导致多脏器全身广泛小血管损伤导致多脏器病变病变 血管变化：血管变化：小血管内皮细胞肿胀、变性和坏死小血管内皮细胞肿胀、变性和坏死 管壁呈不规则收缩和扩张管壁呈不规则收缩和扩张 纤维素样坏死和崩解纤维素样坏死和崩解 管腔内可有微血栓形成管腔内可有微血栓形成 病理改变病理改变 肾脏变化肾脏变化 肿大肿大,水肿水肿,包膜紧张破裂包膜紧张破裂 皮质苍白皮质苍白,髓质充血出血髓质充血出血 肾小球病变轻微肾小球病变轻微,充血、基底膜增厚、微血栓形成充血、基底膜增厚
7、、微血栓形成,肾小管病变严重肾小管病变严重,上皮细胞变性、坏死，管腔内出上皮细胞变性、坏死，管腔内出现各种脱落细胞及管型现各种脱落细胞及管型 肾病理改变肾病理改变 （A）肾小球大部分呈凝固性坏死，毛细血管襻及鲍曼氏囊结构破坏，模糊 不清，细胞色淡，内残存少数细胞核；（B）肾小球普遍坏死，上皮细胞及基底膜分离，多数小管内批细胞破碎消失。病理改变病理改变 心脏心脏 心内膜下出血心内膜下出血,心纤维变性心纤维变性,炎症细胞浸润炎症细胞浸润 脑脑 脑实质水肿出血脑实质水肿出血,神经细胞变性、胶质细胞神经细胞变性、胶质细胞 增生增生 脑垂体脑垂体 垂体肿大、出血坏死垂体肿大、出血坏死 肺肺 间质水肿、出
8、血、肺实变、间质水肿、出血、肺实变、肺泡壁增厚、肺内水肿肺泡壁增厚、肺内水肿 HFRS患者尸检所见，大脑脑回血管普遍扩张，充血（如图所示）病理生理改变病理生理改变（一）低血压休克的发生机理（一）低血压休克的发生机理 原发性休克机理：原发性休克机理：主要原因是小血管、毛细血管通透性增强，导致主要原因是小血管、毛细血管通透性增强，导致有效循环血量减少，也称中毒性、失血浆性、低血容量性休克有效循环血量减少，也称中毒性、失血浆性、低血容量性休克 继发性休克：继发性休克：主要与大出血、水电解质紊乱、继发性感染有关主要与大出血、水电解质紊乱、继发性感染有关 （二）急性肾功能衰竭发病机制（二）急性肾功能衰竭
9、发病机制 汉坦病毒直接对肾实质损伤作用；肾血流量减少；肾小管机械汉坦病毒直接对肾实质损伤作用；肾血流量减少；肾小管机械 性梗阻。性梗阻。（三）出血发生机制（三）出血发生机制 小血管和毛血管壁损伤；血小板减少及功能低下；小血管和毛血管壁损伤；血小板减少及功能低下；DICDIC；尿毒；尿毒 症症。临床表现临床表现 潜伏期：潜伏期：4 44646天天，2 2周多见周多见 典型病例具有三大主症：发热典型病例具有三大主症：发热、出血出血、肾损害肾损害 典型病例病程分典型病例病程分5 5期：期：发热期发热期 低血压休克期低血压休克期 少尿期少尿期 多尿期多尿期 恢复期恢复期 重症病例可有二或三期重叠，而轻
10、症不典型病例则可越期而不具备五重症病例可有二或三期重叠，而轻症不典型病例则可越期而不具备五期经过期经过 临床病程分期临床病程分期发热期发热期 一一、发热：发热：是是HFRSHFRS的必备症状的必备症状 3939-4040C C之间之间，稽留热和弛张热稽留热和弛张热。体温越高体温越高，热程越长热程越长，病情越重病情越重。重症热退后症状加重重症热退后症状加重，为本病特征为本病特征。二二、全身中毒症状全身中毒症状 三痛：头痛三痛：头痛 腰痛腰痛 眼眶痛眼眶痛 消化道症状消化道症状 ：恶心，呕吐，腹痛，腹泻：恶心，呕吐，腹痛，腹泻 神经系统症状：较少。烦躁、谵妄、神志恍惚等。神经系统症状：较少。烦躁、
11、谵妄、神志恍惚等。临床病程分期临床病程分期发热期发热期 三、毛细血管损害：三、毛细血管损害：（1 1）充血性皮疹：）充血性皮疹：皮肤三红：面红，眼红，颈胸红皮肤三红：面红，眼红，颈胸红“酒醉貌”酒醉貌”粘膜三红：眼结膜、软腭与咽部充血粘膜三红：眼结膜、软腭与咽部充血 （2 2）渗出与水肿：）渗出与水肿：球结膜水肿球结膜水肿“水泡眼”水泡眼”（3 3）皮肤粘膜出血：）皮肤粘膜出血：腋窝、胸背出血点腋窝、胸背出血点 “搔抓样或条痕样”搔抓样或条痕样”少数病人内脏出血，表现为呕血、咯血和便血少数病人内脏出血，表现为呕血、咯血和便血 四、肾损害：四、肾损害：蛋白尿和管型，尿中膜状物，少尿或无尿蛋白尿和
12、管型，尿中膜状物，少尿或无尿 发病后第2天，左眼球结膜明显出血 尿膜状物：提示肾损害程度严重 临床病程分期临床病程分期低血压休克期低血压休克期 持续持续1 1-3d3d。多发生在第。多发生在第46d46d 持续时间长短与病情轻重、治疗措施是否及时和正确持续时间长短与病情轻重、治疗措施是否及时和正确有关。有关。发热渐退，但其他症状反而加重发热渐退，但其他症状反而加重 一般出现在退热前一般出现在退热前1 12d2d，或热退同时血压下降，或热退同时血压下降 促进促进DICDIC、脑水肿、脑水肿、ARDSARDS和急性肾功能衰竭的发生和急性肾功能衰竭的发生 临床病程分期临床病程分期少尿期（第少尿期（第
13、5-8d）少尿期肾损害及出血症状达高峰。是本病最凶险的阶段少尿期肾损害及出血症状达高峰。是本病最凶险的阶段 少尿少尿 400ml/24400ml/24小时，无尿小时，无尿 2000ml/24h，肾功能未见改善，肾功能未见改善 多尿后期：尿量多尿后期：尿量3000ml/24h，肾功能改善，肾功能改善 本期本期水电解质紊乱达高峰水电解质紊乱达高峰,也易并发感染也易并发感染,甚至甚至 出现第二次休克。出现第二次休克。临床病程分期临床病程分期恢复期（第恢复期（第3-4w）尿量尿量2000ml/24h-标志标志 精神、食欲基本恢复精神、食欲基本恢复 1-3个月体力才能完全恢复个月体力才能完全恢复 实验室
14、检查实验室检查 血常规改变与病期和病情轻重有关血常规改变与病期和病情轻重有关 第第3 3病日起，病日起，WBCWBC升高，初期中性粒细胞增多，升高，初期中性粒细胞增多，4 4-5 5病日后，淋巴细胞增多，可见异淋病日后，淋巴细胞增多，可见异淋 第第2 2病日起，血小板减少，可见异型血小板病日起，血小板减少，可见异型血小板 血液浓缩，血液浓缩，RBCRBC和血红蛋白升高和血红蛋白升高 尿常规尿常规 尿蛋白：显著蛋白尿是本病的主要特征之一。第尿蛋白：显著蛋白尿是本病的主要特征之一。第2病日可出现，蛋白量逐渐增多，至少尿期达到高病日可出现，蛋白量逐渐增多，至少尿期达到高峰。峰。膜状物：血块、蛋白和脱
15、落上皮细胞的凝聚物膜状物：血块、蛋白和脱落上皮细胞的凝聚物 巨大融合细胞：巨大融合细胞：管型和红细胞管型和红细胞 免疫学检查免疫学检查 特异性抗原检查：血液、尿沉渣细胞特异性抗原检查：血液、尿沉渣细胞 免疫荧光法免疫荧光法 ELISAELISA法法 特异性抗体检查：血清特异性抗体检查：血清IgMIgM、IgGIgG IgMIgM：1 1：2020阳性阳性 IgGIgG：1 1：4040阳性阳性 鉴别诊断鉴别诊断 根据不同时期不同的主要临床表现进行鉴别根据不同时期不同的主要临床表现进行鉴别 发热期：流脑、登革热、钩体病等。发热期：流脑、登革热、钩体病等。休克期：流脑、感染性休克等。休克期：流脑、
16、感染性休克等。肾衰表现者：钩体病、原发性肾小球肾炎等肾衰表现者：钩体病、原发性肾小球肾炎等 明显出血者：血小板减少性紫癜、明显出血者：血小板减少性紫癜、DICDIC等。等。治疗治疗 治疗原则：治疗原则：以综合治疗为主，抓各期主要矛盾，以综合治疗为主，抓各期主要矛盾，进行预见性治疗。进行预见性治疗。早期抗病毒治疗早期抗病毒治疗 中晚期对症治疗中晚期对症治疗 三早一就三早一就 早期发现、早期休息、早期治疗，就近治疗早期发现、早期休息、早期治疗，就近治疗 防治三关防治三关 （休克、出血、肾功能衰竭）（休克、出血、肾功能衰竭）治疗治疗发热期发热期 抗病毒治疗：抗病毒治疗：早期应用，发病早期应用，发病4 4天之内。天之内。利巴韦林利巴韦林(ribavirinribavirin)，0.70.7 1g/d,1g/d,持续持续5 57 7天。天。保护小血管、减轻外渗保护小血管、减轻外渗:路丁、维生素路丁、维生素C C 改善中毒症状：重者可予地塞米松改善中毒症状：重者可予地塞米松.预防预防DICDIC：低右、丹参、肝素等。：低右、丹参、肝素等。液体疗法：适当补充血容量，预防休克。液体疗法：适当补充血容量