1、细菌耐药与抗菌药物的细菌耐药与抗菌药物的 合理应用合理应用 施施 光光 峰峰 上海上海 复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院 感 染 变 化 菌种改变：菌种改变：G-比例增加：肠杆菌科 葡萄糖不发酵 (绿脓、不动、产碱)耐药葡：MRSA、MRSE 真菌 耐药性加重：耐药性加重：-内酰胺酶：ESBLs 氨基糖甙类钝化酶 免疫缺陷者感染 临床表现不典型 致病原一般对健康者不致病或少致病 混合感染多，病原菌难定 多系统功能紊乱，必要检查受限 一、细菌耐药性的产生一、细菌耐药性的产生 细菌耐药的主要机制 灭活酶产生 孔蛋白改变，细胞壁/膜 通透性改变 抗生素靶位点改变抗生素靶位点改变 灭活酶的产生
2、灭活酶的产生 -内酰胺酶 氨基糖苷类钝化酶:包括磷酸转移酶、乙酰转移酶和核苷转移酶 氯霉素乙酰转移酶 其它：磷霉素、红霉素乙酰化酶 林可霉素、克林霉素乙酰化酶 -内酰胺酶：内酰胺酶：最主要的灭活酶最主要的灭活酶 目前已发现300多种 新的种类不断出现 对-内酰胺抗生素造成威胁 -内酰胺酶的分子结构分类 -内酰胺酶的分子结构分类内酰胺酶的分子结构分类 （质粒介导）（质粒介导）（染色体介导）（染色体介导）（同（同 C 类酶但为质粒介导）（染色体介导）类酶但为质粒介导）（染色体介导）A 类酶类酶 C 类酶类酶 D 类酶类酶 B 类酶类酶 -内酰胺酶内酰胺酶 丝氨酸酶丝氨酸酶 金属酶金属酶 -内酰胺酶
3、的分类 Ambler分类Bush分类质粒或染色体介导主要底物克拉维酸抑制代表酶A2aP青霉素类+G+菌中青霉素酶2bP,C青霉素类、头孢菌素类+TEM-1,2,SHV-1,ROB-12beP青霉素类+TEM3-90一二三代头孢菌素SHV2-9单环-内酰胺类K1,PER-1,2 等2brP青霉素类-TEM30-42,SHV-10,TRC-12cP青霉素类+PSE-1,3,4羧苄西林BRO-1,22eC头孢菌素类+头孢菌素诱导酶2fC青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类+Sme-1,NMC-A,Imi-1C1C,P头孢菌素类-革兰阴性杆菌中 AmpC 酶D2dP青霉素类、邻氯西林OXA1-15未定4C
4、,P青霉素-洋葱伯克霍尔德菌产青霉素酶B3C,P全部-内酰胺类包括碳青霉烯类-IMP-1,CcrA,L-1Bush K,et al.Antimicrob Agents Chemother 1995;39:1211 临床关注的主要临床关注的主要-内酰胺酶内酰胺酶 超广谱-内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶(AmpC酶)碳青霉烯类酶(金属酶及2f组 -内酰胺酶)0 00.20.20.40.4非ESBL非ESBLESBLESBL病死率病死率 由质粒介导的2be类-内酰胺酶 除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能水解三代头孢菌素及单环-内酰胺类氨曲南 被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(CA)所抑制
5、产ESBLs细菌是院内感染的主要致病菌之一 Sirot D.J Antimicrob Chemother 1995;36:19 超广谱-内酰胺酶 extended-spectrum-lactamases,ESBLs 产产ESBLsESBLs菌株的耐药特点菌株的耐药特点 细菌一旦产生此类酶，临床上对所有青霉素细菌一旦产生此类酶，临床上对所有青霉素类、头孢类（类、头孢类（14代）和单酰胺类抗生素耐药，代）和单酰胺类抗生素耐药，而对碳青霉烯类和头霉烯类较为敏感（而对碳青霉烯类和头霉烯类较为敏感（2001，NCCLS）体外对酶抑制剂敏感，但使用酶抑制剂复合体外对酶抑制剂敏感，但使用酶抑制剂复合药不一定
6、有效药不一定有效 AmpC 酶酶 特点（特点（1）往往在抗生素（特别是三代头孢菌素）治疗往往在抗生素（特别是三代头孢菌素）治疗 过程中诱导产生，并有可能选择出持续高产过程中诱导产生，并有可能选择出持续高产AmpC AmpC-内酰胺酶的突变株内酰胺酶的突变株 所有所有-内酰胺酶抑制剂均不能解决内酰胺酶抑制剂均不能解决AmpCAmpC酶，酶，相反，克拉维酸是强诱导剂相反，克拉维酸是强诱导剂 AmpC 酶酶 特点（特点（2）突变株不仅对第三代头孢菌素耐药，而且对 -内酰胺类抗生素/酶抑制剂复合物也耐药。目前大约30%50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷菌等高产AmpC酶 碳青霉烯是潜在的AmpC酶诱
7、导剂，但对AmpC酶高度稳定，故没有选择去阻遏突变株的作用 产产AmpCAmpC酶耐药菌引发的临床后果更严重酶耐药菌引发的临床后果更严重 产AmpC酶肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者的2倍 产AmpC酶细菌感染的患者死亡率高 死亡率死亡率%15%32%P=0.03 非耐药菌非耐药菌 产产AmpCAmpC酶耐药菌酶耐药菌 Joseph WC,et al.Ann Intern Med.1991;115:585-590 产产 ESBL 与与 AmpC 的差别的差别 ESBL AmpC 耐药谱耐药谱 多重多重 多重多重 对三代头孢对三代头孢 多耐药多耐药 耐药耐药 头孢吡肟头孢吡肟 多敏感多敏
8、感 敏感敏感 哌酮哌酮/舒巴坦舒巴坦 大多敏感大多敏感 耐药耐药 氧哌氧哌/三唑三唑 大多敏感大多敏感 耐药耐药 头霉菌素头霉菌素 敏感敏感 耐药耐药 碳青霉烯类碳青霉烯类 敏感敏感 敏感敏感 二、细菌耐药性的变迁二、细菌耐药性的变迁 革兰阳性菌革兰阳性菌 需氧革兰阳性菌的感染较前明显增多 特别是甲氧西林(或苯唑西林)耐药株感染的发生率增多 由凝固酶阴性葡萄球菌引起的感染也增多 这与临床上各种留置导管和人工装置使用的增多有关 还出现了耐糖肽类抗生素(万古霉素和壁霉素)的肠球菌 尤其是耐万古霉素的屎肠球菌等 耐青霉素肺炎链球菌在许多国家和地区内传播 0 05 510101515202025253
9、03035354040中国细菌耐药监测研究组中国细菌耐药监测研究组对13家医院分离的805株革对13家医院分离的805株革兰阳性球菌菌种分布比例兰阳性球菌菌种分布比例（）（）金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌溶血葡萄球菌溶血葡萄球菌粪肠球菌粪肠球菌屎肠球菌屎肠球菌肺炎链球菌肺炎链球菌化脓链球菌化脓链球菌常见革兰阳性球菌耐药率常见革兰阳性球菌耐药率 革兰阴性菌革兰阴性菌 连续连续7年分离的最常见革兰阴性菌（株数）年分离的最常见革兰阴性菌（株数）常见革兰阴性细球菌耐药率常见革兰阴性细球菌耐药率 三、细菌耐药性的防治与三、细菌耐药性的防治与 抗菌药物的合理应用抗菌药物的合理应用 合
10、理用药基本原则合理用药基本原则 及早确立致病原 熟悉药物特性(抗菌特性、药动学特性、不 良反应等)病员状况(生理特点、肝肾功能、免疫状况)避免滥用(预防用药、局部用药、病毒感染、联合用药)正确的给药方案 基本思路 中、重度细菌感染尽力明确病原菌 病原不明者，按经验疗法给药 发挥每个品种最突出的药理特点 菌 药 对产生不同对产生不同 -内酰胺酶的菌株感染内酰胺酶的菌株感染 治疗药物不一样治疗药物不一样 产产 ESBLsESBLs：碳青霉烯类、复合制剂、头霉素类等首选碳青霉烯类、复合制剂、头霉素类等首选 头孢吡肟相当部分稳定头孢吡肟相当部分稳定 高产高产 AmpC AmpC 酶：酶：首选头孢吡肟、
11、碳青霉烯类首选头孢吡肟、碳青霉烯类 产碳青霉烯类酶产碳青霉烯类酶 (主要是金属酶）：主要是金属酶）：一般避开一般避开 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 铜绿假单胞菌感染的治疗铜绿假单胞菌感染的治疗 过去，铜绿假单胞菌的死亡率很高 患者的基础情况 治疗药物效果欠佳庆大霉素、多粘菌素 铜绿假单胞菌的治疗成为一个非常有争议的话题 “铜绿假单胞菌需联合应用氨基糖苷类和-内酰胺类两种抗生素”治疗原理：联合用药，疗效佳且减少耐药性的产生 革兰阴性菌感染治疗的新进展 佛罗里达大学 Reuben Ramphal M.D 2002.多重耐药的铜绿假单胞菌 美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦、
12、头孢他啶、环丙沙星+丁胺（妥布）/氨曲南 鲍曼不动杆菌的耐药特点及用药对策鲍曼不动杆菌的耐药特点及用药对策 鲍曼不动杆菌近年来已成为临床主要病原菌(排序第5位)包括头孢他啶在内的第三代头孢菌素敏感率很低，不适应用于治疗此类菌的感染,除非有满意的药敏结果 耐药率低于50%的抗菌药物有阿米卡星、环丙沙星和头孢哌酮/舒巴坦钠等,可作为临床选用药物 亚胺培南仍高度敏感(91.67%),可作为严重感染的主要治疗药物 嗜麦芽窄食假单孢菌 磺胺 +头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸、耐药革兰阳性菌感染的耐药革兰阳性菌感染的 特点及其治疗特点及其治疗 革兰氏阳性菌耐药趋势 美国
13、（19801998）NNIS,Various Reports 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 1975 1980 1985 1990 1995 2000 MRSE MRSA 耐药菌百分比 PRSP MRSA/MRSE 感染率越来越高 美国NNIS(1991)24.8%澳大利亚(1992)28%日本(1993)53%欧洲ICUs(1993)60%上海华山医院(1985)24%天津(1988)47%北京协和医院(1995)44%上海华山医院(1996)72%*60%表皮葡萄球菌为MRSE(美国)*52%凝固酶阴性葡萄球菌为MRSCoN(北京协和)Data:1.Fi
14、le on Lilly Laboratory 2.J Hosp Inf,1992;20:113-119 3.Kahsenshogaku Zassih,1993;67:795-807 4.JAMA,1995;8:639-644 5.天津医药，1989;12:738 6.临床微生物学，1996;2(3):1-4 7.中华传染病杂志，1996;14(3):148-151 MRSA分离率 0%40%80%上海(1996)10 北京协和医院(1985)9 天津(1988)8 浙江(1991)7 上海(1985)6 上海(1978)5 MRSA 分离率 中国院内感染MRSA/MRSE的分离率*研究证明：M
15、RSA/MRSE已成为临床最重要的致病菌之一，其感染率越来越高 5%(10/200）24%(30/125）25.9%(44/170）47%(55/117)44%(140/315)72%(164/228)长期住院(14天)ICU 前期使用抗生素 外科手术 烧伤 侵入性治疗 慢性疾病 老年病人 MRSA/MRSE 感染的危险因素 MRSAMRSA、MRSEMRSE 严重感染的治疗严重感染的治疗 万古霉素：万古霉素：30mg/kg30mg/kg 分二次静滴分二次静滴 败血症、败血症、GG+心内膜炎：心内膜炎：36W36W 瓣膜修补术后瓣膜修补术后G G+心内膜炎：心内膜炎：6W6W阿米卡星阿米卡星
16、利福平利福平 抗生素治疗无效情况的处理抗生素治疗无效情况的处理 1.出现耐药菌株出现耐药菌株 2.抗生素的剂量不够，局部组织的浓度不足抗生素的剂量不够，局部组织的浓度不足 3.患者是复合性感染，抗生素所针对的细菌不是来自病灶患者是复合性感染，抗生素所针对的细菌不是来自病灶 4.抗生素针对的细菌是来自于病灶但不是致病菌抗生素针对的细菌是来自于病灶但不是致病菌 5.病灶不易清除病灶不易清除肺肺 6.病灶尚未引流病灶尚未引流 7.病灶不能充分引流，细菌不断发生耐药菌株或出现细菌病灶不能充分引流，细菌不断发生耐药菌株或出现细菌的变迁。长期应用抗生素，不断进行细菌学调查的变迁。长期应用抗生素，不断进行细菌学调查 8.真菌感染或其他特殊的微生物感染真菌感染或其他特殊的微生物感染 细菌耐药性的防治策略细菌耐药性的防治策略 合理使用抗微生物药物，建立细菌耐药性合理使用抗微生物药物，建立细菌耐药性监测网监测网 医院中严格执行消毒隔离制度，防止耐药医院中严格执行消毒隔离制度，防止耐药菌的交叉感染菌的交叉感染 根据细菌耐药性的变迁情况，有计划地将根据细菌耐药性的变迁情况，有计划地将抗微生物药物分期、分批地交