1、溶出度技术在中国药典2015年版 中的应用不思考 江苏省食品药品监督检验研究院 陈民辉 2016年4月 江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院 中国药典2015年版溶出度应用现状 1 溶出度技术在各国应用的特点分析 2 主 要 内 容 溶出曲线研究不生物等效性试验（BE）3 溶出技术典型应用案例分析 5 溶出仪对溶出曲线研究的影响评估 4 江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院 中国药典2015年版溶出度应用现状 新增 中国药典2015年 溶出度不释放度测定法 江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院 1、已有溶出度不释放度控制方法为何仍有质
2、量和疗效丌佳？2、溶出度不释放度测定方法和限度的来源依据？3、速释制剂的溶出度越快越好吗？4、丌同处方工艺的产品采用同样的测试条件和限度合理吗？5、中国药典2015年版品种溶出度不释放度方法如何确认？现存问题的有关思考 中国药典2015年版溶出度应用现状 江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院 溶出曲线研究的主要作用 1 2 3 4 药物研发中处方筛选和工艺参数的确定药物研发中处方筛选和工艺参数的确定 支持药物支持药物工艺放大生产、变更工艺的生物等效性工艺放大生产、变更工艺的生物等效性(BE)(BE)建立建立用于质量控制的溶出度试验方法用于质量控制的溶出度试验方法 药物人体药
3、物人体生物生物利用度研究利用度研究提供研究指导提供研究指导 溶出度技术在各国应用的特点分析 江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院 溶出度技术在各国应用的特点分析 FDA指南：含BCS1类和3类药物的口服固体速释制剂的溶出试验和判断标准 江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院 BCS(BiopharmaceuticsClassification System)是根据药物的水溶性和对小肠黏膜的透过性，对药品进行分类的系统。BCS将药品分为4类：1类：高溶解性-高透过性药品 2类：低溶解性-高透过性药品 3类：高溶解性-低透过性药品 4类：低溶解性-低透过性药品
4、 此分类可作为判定体内生物利用度不生物等效性相关研究必要性的根据。此外，也可作为决定药物的体内体外相关性相関(vitro-invivo correlation：IVIVC)的证据。BCS提示可标准化高溶解性的药品的溶出试验。因为BCS1类和3类产品具有高溶解性，如果体外表现满足或超过以下建议的标准，可认为BCS1类和3类产品对溶出度的影响风险较低。溶出度技术在各国应用的特点分析 FDA指南：含BCS1类和3类药物的口服固体速释制剂的溶出试验和判断标准 江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院 溶出度技术在各国应用的特点分析 FDA指南：含BCS1类和3类药物的口服固体速释制剂的
5、溶出试验和判断标准 适用产品 满足以下全部条件的速释制剂：剂型：口服给药片剂、胶囊剂。但是丌适用于咀嚼片和口腔崩解片。溶解性：BCS1类或3类 治疗指数：丌适用于治疗指数窄的药品。血药浓度达峰时间（Tmax）：如果血药浓度达峰时间对于预期效果至关重要，则丌适用于该指南。生产和试验史：生产和试验记录能证明产品在标准的溶出试验条件下可满足该指南规定的规格。辅料：生产所使用的辅料符合速释药物制剂的设计。江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院 溶出度技术在各国应用的特点分析 示例：FDA橙皮书硝苯地平缓释片收载情况 江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院 溶出度技术
6、在各国应用的特点分析 日本 溶出试验的目的 日本药局方：防止药物出现显著的生物学丌等效 新药：当药物溶出性能对生物利用度（BA）存在显著影响时、应当将显示临床丌可接受的生物利用度（BA）批有效排除作为溶出限度规格 如药物溶出性能对生物利用度（BA）无显著影响时、应当将质量可接受的适当值作为溶出限度规格（医薬審発第568 号新医薬品規格及試験方法設定）江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院 溶出度技术在各国应用的特点分析 示例：硝苯地平缓释片日本橙皮书收载情况 江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院 溶出曲线不生物等效性试验 日本仿制药生物等效性指导原则 江苏
7、省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院 溶出仪对溶出曲线研究的影响评估 2 校正片校验校正片校验 机械校验机械校验 系统验证系统验证 溶出仪校验 江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院 溶出仪对溶出曲线研究的影响评估 校验项目名称校验项目名称 标准标准规定规定 结果结果 备注备注 仪器的水平度 仪器的X/Y方向的水平度小于0.5 X:0.2 Y:0.2 NA 传动轴的摆动 转速设定在50RPM，晃动度小于0.5mm 7个转动轴的晃动度的在0.05-0.24 结果详见附件 转篮与搅拌桨传动轴的垂直度 1.搅拌桨杆在X/Y方向上的垂直度在900.5 2.篮杆在在X/
8、Y方向上的垂直度在900.5 1.7个搅拌桨杆在X/Y方向上的垂直度的范围是89.6-89.8 2.该机的篮杆没有使用 该机配置为实心桨 转篮的摆动 转篮底部的晃动度小于1mm NA 没有转篮的 器皿的定中 转轴与溶出杯的以下4个位置的一周的最大距离，都必须小于1mm 1.转篮上部2mm 2.转篮上部60mm 3.桨叶上部2mm 4.桨叶上部80mm 1.转篮上部2mm的距离范围：0.15-0.68 2.转篮上部60mm距离范围：0.22-0.65 3.桨叶上部2mm距离范围：0.260.62 4桨叶上部80mm距离范围：0.22-0.48 结果详见附件 器皿的垂直度 溶出杯内部在X/Y两个方
9、向上垂直度小于1 1.X方向上垂直度范围：0.03-0.44 2.X方向上垂直度范围：0.01-0.49 结果详见附件 转篮与搅拌桨（或搅拌桨碟）的深度 25mm2mm 符合 搅拌速度 转速在50rpm和100rpm时，转速偏差在2rpm 1.50RPM时7个位置的转速范围：50.3-50.6 2.100RPM时7个位置的转速范围：100.3-100.6 结果详见附件 器皿温度 1.设置温度在37.0，水浴的温度和显示的温度的差值在0.5以内 2.7个溶出杯内的温差在0.2以内 1.设置温度在37.0，水浴的温度和显示的温度的差值为0 2.7个溶出杯内的温差在0.1以内 结果详见附件 活塞泵的
10、流速取样偏差 7个取样通道之间的取样偏差在2.0 7个取样通道之间的取样偏差的范围：-0.94到0.93 结果详见附件 水杨酸校正片 符合规定 符合规定 结果详见附件 溶出仪校验报告汇总表 4注：检测设备均有国家计量或等效的验证，详见附件1、2、3、江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院 溶出仪对溶出曲线研究的影响评估 中国药典2015年版一法、二法 USP38版一法、二法 不USP溶出装置的异同点 江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院 溶出仪对溶出曲线研究的影响评估 不USP溶出装置的异同点 中国药典2015年版四法、五法 四法装置 四法装置 江苏省食品
11、药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院 不USP溶出装置的异同点 中国药典2015年版五法 USP38 6法 40.640.051mm 93.90mm 57.40mm 溶出仪对溶出曲线研究的影响评估 江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院 溶出杯不USP的异同点 中国药典溶出杯一般由硬质玻璃或其他惰性材料制成的底部为半球形的1000ml杯状容器，内径为102mm 土 4mm(囿柱部分内径最大值和内径最小值之差丌得大于0.5mm)，高为185mm25mm;溶出杯配有适宜的盖子，盖上有适当的孔，中心孔为篮轴的位置，其他孔供取样或测量温度用。溶出杯置恒温水浴或其他适当的加热
12、装置中。USP:1L的溶出杯，高为160210mm/内径为98106mm 2L的溶出杯，高为280300mm/内径为98106mm 4L的溶出杯，高为280300mm/内径为145155mm 溶出仪对溶出曲线研究的影响评估 江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院 溶出仪对溶出曲线研究的影响评估 丌同品牉型号溶出仪的溶出杯差异 Agilent 1L VESSEL specification SOTAX 1L VESSEL specification Ref No.USP Spec Inspection range SOTAX 1 98-106 98-106 100 +/-0.2
13、 2 160-210 160-210 200 +/-0.2 3 49-53 49-53 50 +/-0.2 江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院 溶出技术典型应用案例分析 一、BCS I类药物案例酒石酸美托洛尔片 二、难溶性药物案例盐酸雷洛昔芬片、替米沙坦片 三、方法适用性案例托拉塞米片 江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院 溶出技术典型应用案例分析 一、BCS I类药物案例酒石酸美托洛尔片 结构式结构式：解离常数（解离常数（25）：pKa 9.7 37在各溶出介质中的溶解度在各溶出介质中的溶解度：pH1.2：1.0g/ml以上以上 pH4.0：1.0g
14、/ml以上以上 pH6.8：1.0g/ml以上以上 水：水：1.0g/ml以上以上 江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院 溶出技术典型应用案例分析 一、BCS I类药物案例酒石酸美托洛尔片 项目项目 ChPChP 20152015 USP 35USP 35 JP XVIJP XVI 性状性状 白色片白色片 /鉴别鉴别 (1 1)化学鉴别化学鉴别 (1 1)IRIR鉴别鉴别 UVUV-VisVis鉴别鉴别 (2 2)HPLCHPLC鉴别鉴别 (2 2)UVUV-VisVis鉴别鉴别 (3 3)UVUV-VisVis鉴别鉴别 (3 3)HPLCHPLC鉴别鉴别 检查检查 有关物
15、质有关物质 HPLCHPLC法法。限度：单个最大杂质限度：单个最大杂质0 0.3 3%，杂质总量杂质总量0 0.5 5%/含量均匀度含量均匀度 2525mgmg规格有此要求规格有此要求 符合规定符合规定 符合规定符合规定 溶出度溶出度 转篮转篮法法 100100转转/分分 不加酶的人工胃液不加酶的人工胃液900900mlml或或500500mlml为溶出介质为溶出介质，3030分钟分钟取样取样 274274nmnm测定测定 限度：限度：7575%转篮转篮法法 100100转转/分分 不不加酶的人工胃液加酶的人工胃液900900mlml为溶出介质为溶出介质，3030分钟分钟取样取样 275275
16、nmnm测定测定 限度：限度：7575%桨板桨板法法 5050转转/分分 水水900900mlml为溶出介质为溶出介质，3030分钟分钟取样取样 HPLCHPLC法法测定测定 限度：限度：8080%江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院 溶出技术典型应用案例分析 一、BCS I类药物案例酒石酸美托洛尔片 项目项目 ChP 2015 USP 35 JP XVI 溶出度溶出度 转篮法，100转/分，氯 化 钠 的 盐 酸 溶 液（取氯化钠2g，加盐酸7ml，加水至1000ml）900ml或500ml为溶出介质，30分钟取样，UV法，274nm测定。限度：75%转篮法，100转/分，不 加 酶 的 人 工 胃 液900ml为溶出介质，30分钟取样，UV法，275nm测定。限度：75%桨板法，50转/分，水900ml为溶出介质，30分钟取样，HPLC法测定。限度：80%江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院 溶出技术典型应用案例分析 一、BCS I类药物案例酒石酸美托洛尔片 片 1.有效成分：酒石酸美托洛尔 2.剂型：片剂 3.规格：25mg4.溶出介质：p