1、生育生育期期HPVHPV感染抗病毒策略感染抗病毒策略 月坛社区卫生服务中心 孙艳格 主要内容主要内容 HPVHPV的研究历程的研究历程 HPVHPV病毒学基础知识病毒学基础知识 HPVHPV感染感染对对机体的机体的影响影响 HPVHPV检测方法检测方法 HPVHPV感染预防感染预防 HPVHPV感染治疗感染治疗 HPVHPV的研究历程的研究历程 上世纪上世纪7070年代末，年代末，HaraldHarald zurzur HausenHausen 首先提出人首先提出人乳头瘤病毒乳头瘤病毒(Human Human papilloma viruspapilloma virus HPVHPV)可可能是
2、宫颈癌的致癌病毒。能是宫颈癌的致癌病毒。19771977年，年，LavertyLaverty在电在电镜中观察到宫颈癌活检镜中观察到宫颈癌活检组织中存在人乳头瘤病组织中存在人乳头瘤病毒颗粒毒颗粒；(Laverty CR,et al.,Adenovirus infection of the cervix,Acta Cytol,1977,21(1):114-117)HPVHPV的研究历程的研究历程 19891989年左右，年左右，KeertiKeerti ShahShah等发现等发现99.7%99.7%的宫颈癌与的宫颈癌与HPVHPV感染有关感染有关，证实了宫颈癌与，证实了宫颈癌与HPVHPV感染有
3、直接关系。感染有直接关系。（Mu oz N,et al.,The causal link between HPV and invasive cervical cancera population-based case-control study in Colombia and Spain,Int.J.Cancer,1992,525:743-749）HPVHPV的研究历程的研究历程 19951995年，国际癌症研年，国际癌症研究机构究机构 (IARC)(IARC)专题讨专题讨论会通过论会通过HPVHPV感染感染是宫颈癌的主要原因是宫颈癌的主要原因；20052005年，年，IARC/WHOIARC
4、/WHO推荐推荐HPVHPV检检测可以用于宫颈癌筛查；测可以用于宫颈癌筛查；HPVHPV的研究历程的研究历程 HPVHPV的研究历程的研究历程 20082008年年1010月月6 6日公布日公布HaraldHarald zurzur HausenHausen获诺贝尔获诺贝尔生理学或医学奖。生理学或医学奖。在“诺奖”评审委员会发布的新闻公告中，在“诺奖”评审委员会发布的新闻公告中，这样写道，“拉尔德这样写道，“拉尔德楚尔楚尔豪森敢于摒弃教条，豪森敢于摒弃教条，他所做出的探索性工作，让人类了解了他所做出的探索性工作，让人类了解了HPVHPV与宫颈与宫颈癌的关系，促进了针对癌的关系，促进了针对HPV
5、HPV疫苗的开发”。疫苗的开发”。宫颈宫颈癌也由此可能成为人类通过注射疫苗、筛查和早癌也由此可能成为人类通过注射疫苗、筛查和早诊早治来预防，并被消除的第一个恶性肿瘤。诊早治来预防，并被消除的第一个恶性肿瘤。唯一病因唯一病因明确，唯一明确，唯一可以早期预防和可以早期预防和治疗，唯一治疗，唯一可以彻底根除的可以彻底根除的癌症。癌症。HPVHPV的研究历程的研究历程 病毒学基础知识病毒学基础知识 病毒学基础知识病毒学基础知识 小双链环状小双链环状DNADNA病毒病毒 基因组长约基因组长约8Kb8Kb 直径直径5055nm5055nm，由，由7272个病毒壳粒包被个病毒壳粒包被 嗜上皮性和较高的种依赖
6、性嗜上皮性和较高的种依赖性 自然界中呈裸核休眠状态，生存能力强。自然界中呈裸核休眠状态，生存能力强。病毒学基础知识病毒学基础知识 目前世界上已发现的目前世界上已发现的110 110 余种余种HPV,HPV,大约大约3535种型别涉及生殖道感染，种型别涉及生殖道感染，约约2020种与肿瘤有种与肿瘤有关关。根据不同型别。根据不同型别HPVHPV与癌发生的危险性高低与癌发生的危险性高低分为高危型和低危型分为高危型和低危型2 2种。种。危险性危险性 型别型别 引起疾病引起疾病 高危型高危型 高危型高危型 HPV16,18,31,33,35,39,45 51,52,56,58,59,68,73,82 等
7、等 高度子宫颈上高度子宫颈上皮内瘤样变皮内瘤样变(CIN、)和宫颈癌和宫颈癌 低危型低危型 HPV6,11,40,42,43,44,54,61,70,72,81,cp6108 等等 生殖道尤其是生殖道尤其是阴道下部及肛阴道下部及肛周皮肤的湿疣周皮肤的湿疣类病变和低度类病变和低度子宫颈上皮内子宫颈上皮内瘤样变瘤样变(CIN)病毒学基础知识病毒学基础知识 病毒学基础知识病毒学基础知识 八个基因八个基因,根据上皮分化阶段的早、晚分别命根据上皮分化阶段的早、晚分别命名为早期基因（名为早期基因（E E）和晚期基因（）和晚期基因（L L）E1,E2,E5,E6 E1,E2,E5,E6 和和 E7 E7 在
8、上皮分化的早期阶段就在上皮分化的早期阶段就能表达能表达,E4,E4 可在上皮分化可在上皮分化的整个过程中表达的整个过程中表达.它们调控病毒的转录和复它们调控病毒的转录和复制制,并作用于宿主的基因组并作用于宿主的基因组 HPV16 L1:主要主要衣壳蛋白衣壳蛋白，是疫苗的是疫苗的主要成分主要成分 L2:次要衣壳次要衣壳蛋白蛋白，是市售是市售抗体的主要识抗体的主要识别位点别位点 E4：结合并破坏细胞角蛋白网，形：结合并破坏细胞角蛋白网，形成挖空细胞的外观成挖空细胞的外观 E2：负性调节：负性调节E6和和E7，维持维持凋亡和细胞周期凋亡和细胞周期的调控的调控。通常在病毒发生通常在病毒发生整合整合（病
9、毒整合病毒整合时会破坏时会破坏 E2基基因的结构因的结构）时失时失活活 HPV 的主要致癌基因的主要致癌基因 E6 通过抑制通过抑制 p53而阻断凋亡而阻断凋亡 E7 通过抑制通过抑制pRB使细胞周期失控使细胞周期失控 X E6&E7 E2 良性湿疣良性湿疣 在上皮分化的终末阶段在上皮分化的终末阶段 L1&L2 开始表达开始表达，并组装形成并组装形成病毒衣壳病毒衣壳 最后完整的病毒最后完整的病毒颗粒从细胞内释放出来颗粒从细胞内释放出来 大量大量E4 聚集聚集溶解细胞骨架蛋溶解细胞骨架蛋白白 呈现挖空细胞的外观呈现挖空细胞的外观 低水平表达低水平表达，以维持病毒基以维持病毒基因组和细胞的因组和细
10、胞的生长生长 负 性 调 节负 性 调 节 E6&E7 保 持 细 胞保 持 细 胞的分化和成的分化和成熟熟 确 保 能 够确 保 能 够产生完整的产生完整的病毒颗粒病毒颗粒 一过性一过性 HPV HPV 感染感染 在细胞发生恶变时在细胞发生恶变时 丧失分化的能力丧失分化的能力 不同程度的不同程度的 细胞不成熟性细胞不成熟性 DNA多倍体的出现多倍体的出现 核的非典型核的非典型性性 持续的增生能力持续的增生能力 分裂相增多分裂相增多 高级别高级别 CIN 蛋白表达水蛋白表达水平增高平增高 凋亡被阻断凋亡被阻断、细胞周期失控细胞周期失控 细胞开始发细胞开始发生恶变生恶变 在病毒在病毒整合时整合时
11、被破坏被破坏 持续性持续性 HPVHPV 感染感染 E2 病毒学基础知识病毒学基础知识 传播途径传播途径 性性接触接触传播传播 丈夫阴茎HPV的存在可使妻子宫颈受染的危险增加9倍；相同的HPV型别可以在性伴侣中检出；与此相反，处女通常是检测不到HPV感染。病毒学基础知识病毒学基础知识 传播途径传播途径 直接皮肤接触直接皮肤接触:也是主要的传播方式之一。母母婴传播婴传播 HPVHPV不通过精液或血液不通过精液或血液传播传播 母亲 Add Your Text 胎盘胎盘 婴儿 羊水羊水 产道产道 产后产后 接触接触 HPV的母婴传播 HPVHPV感染对机体的影响感染对机体的影响 HPVHPV 感染例
12、数感染例数 总病总病 例数例数 宫颈宫颈 咽咽 肛门肛门 口腔口腔 喉喉 外阴外阴 阴茎阴茎 每年病例数每年病例数 0 0 100,000100,000 2 2 00,00000,000 3 3 00,00000,000 4 4 00,00000,000 5 5 00,00000,000 疾病疾病 感染感染HPVHPV型别型别 扁平疣扁平疣 3 3、1010、2727、2828、4141 寻常疣寻常疣 1 1、2 2、4 4、7 7、2727、2929、4040、5454 疣状表皮发育不良疣状表皮发育不良 5 5、8 8、1212、1414、1515、1717、1919、2525、3838、4
13、646、4747、4949、5050 尖锐湿疣尖锐湿疣 6 6、1111、1616、1818、3131、3333、3434、3535、3939、5151 宫颈上皮内瘤宫颈上皮内瘤 6 6、1111、1616、1818、3131、3333、3535、4343、4444、5151、5656、5858、6161 浸润性宫颈癌浸润性宫颈癌 1616、1818、3131、3333、3535、3939、4545、5151、5252、5656、5858、5959、6868 阴茎癌阴茎癌 1616、1818 女阴癌女阴癌 1616、1818 HPVHPV感染对机体的影响感染对机体的影响 HPVHPV感染对机体
14、的影响感染对机体的影响 低危型低危型HPVHPV感染平均持续时间是感染平均持续时间是4.84.8个月，个月，高危型高危型HPVHPV感染平均持续时间大概是感染平均持续时间大概是8 8个月。个月。HPVHPV感染的感染的最常见的结局是没有明显的临床最常见的结局是没有明显的临床表现，绝大部分会被机体免疫力自动清除。表现，绝大部分会被机体免疫力自动清除。Richardson,etRichardson,et al.2003al.2003 HPVHPV感染对机体的影响感染对机体的影响 只有只有持续的高危型的持续的高危型的HPVHPV感染感染才会发生才会发生CINCIN或或CCCC。一般平均。一般平均8
15、8-2424月可发生月可发生CIN1CIN1、CIN2CIN2和和CIN3CIN3，再平均，再平均8 8-1212年可发生浸润癌。年可发生浸润癌。HPVHPV感染对机体的影响感染对机体的影响 CINCIN、CINCIN 、CINCIN转归转归率率 CINCIN中中57%57%消退消退，32%32%持续存在，持续存在，11%11%发展成为发展成为CIN CIN，若治疗，治疗后极少复发。，若治疗，治疗后极少复发。CINCIN转归率转归率43%43%，约，约22%22%进展为进展为CINCIN。CINCIN转归率转归率32%32%，可以由低级别，可以由低级别CIN CIN 发展而来，发展而来，也可以
16、由原无病变的上皮直接发展而来，但因也可以由原无病变的上皮直接发展而来，但因均为回顾性研究，确定进展时间有一定困难。均为回顾性研究，确定进展时间有一定困难。Adapted from str,Int J Gynecol Pathol,1993 全球HPV感染与相关疾病的流行病学现状 2002年子宫颈癌年子宫颈癌:49.3万万 1 高度癌前病变高度癌前病变:1千万千万 2 低度低度子宫颈病变子宫颈病变:3千万千万 2 （非癌前期病变）（非癌前期病变）生殖器疣生殖器疣:3千万千万 3 无临床症状的无临床症状的HPV 感染感染:3亿亿 2 1.Parkin DM,Bray F,Ferlay J,Pisani P.CA Cancer J Clin.2005;55:74108.2.World Health Organization.Geneva,Switzerland:World Health Organization;1999:122.3.World Health Organization.WHO Office of Information.WHO Features.1990;152:16.正常上