1、甲状腺功能减退症病例讨论甲状腺功能减退症病例讨论 一甲状腺激素合成及调节 二病例讨论 1中老年甲减 2妊娠甲减 3非甲状腺性疾病甲状腺激素异常综合征 成人每日需要新合成成人每日需要新合成100 g的甲状腺素的甲状腺素(T4)以供以供机体所需机体所需 合成这些合成这些T4每日最低需碘量为每日最低需碘量为65 g 理想碘平均摄入量：理想碘平均摄入量：青少年和成人青少年和成人150 g/d 青春期前儿童青春期前儿童120 g/d 怀孕和哺乳期妇女怀孕和哺乳期妇女200 g/d 供碘充足时每天尿碘浓度应达到供碘充足时每天尿碘浓度应达到100 g/L 食入碘几乎100%从胃肠道吸收,90%从尿排出,10
2、%从粪便排泄 一一 甲状腺激素的合成及调节甲状腺激素的合成及调节 成人平均每日摄碘应为150300 g 100900 g/d为安全范围 当尿碘900 g/d时,甲状腺肿大与尿碘成正比.碘充足地区更多甲减 自发甲减的患病率达12%，女：男为10：1 老年女性常见 多源于自身免疫性疾病 碘缺乏区发病率为高碘区1/10 碘与甲状腺功能减退 高碘时产生过量活性碘,过多占据过氧化物酶的功能键，破坏了甲状腺过氧化物酶的结构TPO活性 甲状腺细胞内H2O2形成受损 干扰了酪氨酸碘化 抑制甲状腺激素的合成和释放 -Wolff-chaikoff效应 有潜在的致甲状腺自身免疫现象,常常可以测出甲状腺自身抗体.1.
3、碘使甲状腺组织成分的抗原性增强 碘可能与甲状腺球蛋白结合,增加了甲状腺球 蛋白的免疫性 2.碘可以刺激B淋巴细胞产生免疫球蛋白.碘诱发甲减碘诱发甲减 酸酸 硫酸盐硫酸盐 葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸 硫酸盐硫酸盐 丙氨酸脱羧脱胺丙氨酸脱羧脱胺 5 5 5 D1 D3 Extrathyroidal Conversion Sites(Liver,kidney,Others)T3 T4-I-T4 T3 T4 T3 Thyroid TSH Pituitary Hypothalamus T3 T4 TRH+-+TSH及TRH促进T3和T4的合成 肝肾等1型5脱碘酶使T4脱碘产生T3 不论甲状腺或外周形成的T3均
4、可反馈抑制垂体 T4到达垂体后可被垂体中2型5脱碘酶几乎完全转换成T3抑制垂体分泌 D1 D2 D1 T4 T3 D2 T4 T3 rT3 T2 D3 T4 rT3 T3 T2 病例1中老年甲减 女性50岁颜面下肢浮肿一年 常因夜间打鼾憋醒频死感 BMI 27kg/m2 BP130/85 面部胖肿 双下肢轻度可凹性浮肿 尿蛋 白+心包中等量积液 心律整 率60次/分 血色素11g 血清胆固醇6.2mmol/l TSH 96uU/ml TPOAb阳性 二 病例讨论 甲减的发病率 Whickham追踪20年观察结果显示:自发甲减的年发病率:女性为3.5 0/00 其中 51%在在4564岁被诊断岁
5、被诊断 男性为0.6 0/00 女性多可能与雌激素有关 70岁以后男女相等 中国医大：三个不同尿碘区域（103ug/L,315ug/L,615ug/L）甲减患病率平均3 2%亚临床甲减患病率高于临床甲减 患病率随尿碘增加而增加 Whickham 甲减发生与基线TSH及抗体有关 N=912 随访20年 甲状腺功能减退症 追踪20年发展为临床甲减：单纯TSH增高者33%单纯抗体阳性者27%，二者均高55%减少误漏诊，提高甲减诊断率减少误漏诊，提高甲减诊断率 女性中年以后发病多，起病隐袭。女性中年以后发病多，起病隐袭。.易与衰老混淆易与衰老混淆 代谢率减低症状代谢率减低症状未老先衰的女性未老先衰的女
6、性 怕冷，懒动怕冷，懒动,食欲下降但体重增加食欲下降但体重增加,腹胀腹胀,便秘便秘,皮厚皮厚,声哑，舌大唇厚声哑，舌大唇厚 粘液性水肿面容，粘液性水肿面容，记忆力减退，反应迟钝记忆力减退，反应迟钝 睡眠呼睡眠呼吸暂停吸暂停 心率缓慢心率缓慢,甲状腺不大或轻中度肿大甲状腺不大或轻中度肿大,较韧不均匀较韧不均匀,无压痛无压痛 大量心包积液或因房室传导阻滞等而误诊为其他心脏病大量心包积液或因房室传导阻滞等而误诊为其他心脏病 溢乳溢乳,蝶鞍增大易误为垂体泌乳素瘤蝶鞍增大易误为垂体泌乳素瘤 血脂异常血脂异常 蛋白尿、浮肿误诊为肾病蛋白尿、浮肿误诊为肾病 原发和继发性甲减的鉴别原发和继发性甲减的鉴别 T4
7、正常,TSH正常无甲减 T4 TSH原发甲减 T4 TSH正常或继发甲减 T4 TSH 激素拮抗综合征 甲减的实验室检查 甲状腺激素变化顺序 TSHFT4T3代偿代偿T3失代偿失代偿 T4减低超过减低超过T3下降下降,TSH为敏感的指标为敏感的指标.血脂血脂 心肌酶心肌酶 自身免疫自身免疫:TGAb;TPOAb.多呈强阳性多呈强阳性 TBAb;TBII 阻断阻断TSH作用作用 ATA建议：35岁以上妇女 每5年筛查一次，TSH 5-10 每年筛查 TSH10 开始治疗 甲减替代治疗原则替代治疗原则 1.青、中年不伴T4禁忌证者:起始50ug/d,每间隔一个月左右上调25ug/d 或 50岁病程
8、短无心脏病者开始即可足量替代(1.6ug/公斤理想体重或0.8ug/lb/d)2 TSH靶值0.5-2.5-3mU/l，使FT4 水平略高 保持 T3正常 每46周测定T4及TSH 3.老年人和年轻人不同 老年人、有基础心脏病者：起始剂量要小(12.525-50ug/d)心电图监测 4-8周增加12.525ug/d 直到TSH正常 TSH与甲状腺素剂量与甲状腺素剂量 L-T4剂量(ug/dl)0 020204040606080801001000 0252550507575100100125125150150175175200200R=98 P0.01 Kabadi 1989 L-T4 Dose
9、 Correlations Santinl.F.et al.J Clin Endocrinol Metab 2005 Body Weight Lean Body Mass Fat Mass 老人甲减常见，甲状腺素剂量随年龄增加而下降老人甲减常见，甲状腺素剂量随年龄增加而下降 老年滤泡细胞功能进行性减退,摄碘减少40-50%激素生物合成减少 因激素降解减低而平衡 T4半衰期-年轻人6.9天 老人9.1天 老年人肌肉量（LBM）减少而所需T4剂量减少；但吸收率下降又增加需要量 随时间延长病情发展常易合并其他疾病而减少剂量 现状是治疗不足和过量在老年人是相等的 Decreased Thyroxine
10、 Requirements in the Elderly:Effects of Other Illness Kabadi et al.1987 Age Body Weight(kg)TSH L-T4 Dose(mcg/d)L-T4 Mcg/kg TSH on therapy Sick 72 58*47 97*1.67*3.6 Healthy 71 67 71 144 2.15 3.0*P0.01 老年人甲状腺状态与累计死亡率（老年人甲状腺状态与累计死亡率（3.71.4年）年）Gussekloo,J.et al.JAMA 2004:292:2591-2599.低FT4 正常FT4 累计死亡率在低
11、累计死亡率在低TSH（4.8）组）组 4.8 Goal TSH in Hypothyroidism Young(age 26)vs.old(age 71)McDermott et al.Thyroid 2001 Survey of ATA members(n=162)1 2 3 4 Age 26 Age71 TSH 调查美国ATA会员治疗甲减年轻人（平均26岁）和 老年人（平均71岁）替代治疗达标范围分别是0-2及1-4 甲减病人生理替代治疗 65岁 足量替代剂量(1.6ug/公斤理想体重)女性:75100ug/日 男性:100150ug/日 65岁或有心脏病史 开始治疗剂量为12.525ug
12、/日 每隔8周可增加25ug直到TSH水平正常,心电图 监测.甲减治疗经验 Variations in L-T4 Replacement with Different Causes of Hypothyroidism Gordon and Gordon,1999 Atrophic Thyroiditis(n=36)Hashimotos Thyroiditis(n=36)Gravess/p 131IRx(n=37)Thyroid Cancer(normal TSH)(n=36)Median Daily Dose(mcg/d)P0.001 for all comparisons 0 0202040
13、4060608080100100120120140140160160萎缩性甲状腺炎最少，其次是GD术后及131碘治疗后，甲状腺癌用量最大桥本甲状腺炎用量略少于甲状腺癌 甲减不同原因平均每日L-T4 剂量有统计学意义差别 L-T4 Dose 影响吸收 钙 铁 消胆胺 硫糖铝 氢氧化铝 硫酸亚铁 洛伐他丁 增加T4代谢 抗癫痫药 利福平 卡马西平 苯妥英钠 增加TBG Estragen 减少TBG Andregen T4 T3减少 乙胺碘呋酮 影响影响T4治疗治疗的的药物药物 口服T4钠盐 小肠上段吸收：吸收率80%左右，甲减不影响吸收 吸收后99.97%与蛋白结合:2/3与TBG 1/3Tran
14、sthyretine 少数为TBA 生物半衰期190h:每日组织更新10%峰值2-4h(高于基值1015%)维持6h 每日一次 血药浓度稳定 T3升高慢,但保持稳定 产品特性L-T4甲状腺片制作工艺化学合成提取牛羊等动物的甲状腺组织有效成份L-T4T3,T4有效成份含量50ug/片,100ug/片,精确,稳定不稳定生物利用度79.6+3%,稳定不确切,不稳定生物适应性通过人体内的转换机制人体甲状腺分泌T3:T4为1:9,达到T3,T4的生理平衡而干甲状腺片为12:11.口服T3吸收可高达95%,而T4只有40%.服用干甲状腺片易引起T3波动血药浓度易控制不易控制疗效稳定不稳定疗效持续时间长,半
15、衰期为8天短安全性和副作用 几乎无副作用T3波动大,不易控制,因而产生一些甲亢症状,易引起潜在心脏病发作L-T4与干甲状片比较 2 妊娠甲减 28岁女性妊娠3个半月 平素健康常规孕期检查FT3 FT4 均在正常范围 TSH 15uU/ml TPOAb阳性 既往无甲状腺疾病历史体检无异常发现 亚临床甲状腺功能减退症患病率 文献报告 女：7 5-8 5%60岁：15%男：2 8-4 4%Framingham:女 13 6%男 5%Whickham:女 7 5%男 2 8%胎儿甲状腺功能于10周开始 分泌TSH约于1011周,妊娠2428周TSH达峰值,至35周前分泌功能完善.胎儿T4逐渐增加 35
16、40周达峰值 TBG比母亲低 FT4稍高 胎儿组织缺少5脱碘酶 胎盘组织有丰富的5脱碘酶 T3 rT3 Klein等发现在2000例妊娠妇女中:亚临床甲减的发生率为2.5%高于临床甲减（0.3%）2006ATA报告孕妇甲减2.5-3%(甲亢0.2%)排卵障碍，怀孕率很低，怀孕后流产率很高 母亲-胎盘和胎儿合并症均明显增加 系列研究报告围产期胎儿死亡率9-20%（胎盘早剥）先天性畸形增多 可能影响后代的甲状腺的发育 亚临床甲减与妊娠亚临床甲减与妊娠 大约从妊娠6-16周起人绒毛膜促性腺激素（HCG）增高，非依赖性刺激甲状腺分泌，降低TSH分泌，使妊娠妇女FT4、FT3、TSH 正常参考范围轻度改变 妊娠妇女，高FT4和（或）低TSH，很少提示有任何甲状腺功能异常，早期妊娠妇女几乎 每周都在变化，不应称妊娠甲亢，而称妊娠高甲状腺激素血症 妊娠前3月T4通过胎盘对胎儿神经系统发育、所有妊娠妇女在怀孕的前三个月对儿童期智商（IQ）很重要 在妊娠期间未被发现的亚临床甲减会对胎儿的 神经精神系统发育和生存产生不利影响，并且 与妊娠高血压和妊娠毒血症的相关，因此提倡 在孕妇中进行TSH和/或T4的筛