1、甲状腺相关性眼病临床与基础研究 上海长征医院上海长征医院 石勇铨石勇铨 Changzheng Hospital 内容提要内容提要 临床表现与分级评分临床表现与分级评分 2 病理改变与发病机制病理改变与发病机制 1 实验室与影像学检查实验室与影像学检查 3 治疗方法与疗效转归治疗方法与疗效转归 4 Changzheng Hospital 一种器官特异性自身免疫性疾病一种器官特异性自身免疫性疾病 发病率较高，约占眼眶病的发病率较高，约占眼眶病的2020 近年来在我国有增高趋势近年来在我国有增高趋势 甲状腺相关性眼病甲状腺相关性眼病(TAO)Changzheng Hospital TAO病理改变病理
2、改变 眼外肌眼外肌 眶脂肪眶脂肪 Changzheng Hospital 单个核细胞单个核细胞、CDR-阳性淋巴细胞浸润阳性淋巴细胞浸润 CD45RO阳性的阳性的T细胞和巨噬细胞在细胞和巨噬细胞在浸润浸润 TAO眼眶组织免疫组化眼眶组织免疫组化 Changzheng Hospital TAO眼眶组织免疫组化眼眶组织免疫组化 (A)anti-IFNy-antibody;(B)anti-TNFa-antibody;(B)(C)anti-11-la-antibody;(D)isotype control IgG-antibody Changzheng Hospital TAO发病机制发病机制 细胞免
3、疫为主：细胞免疫为主：TSHR、CD40等激活等激活T淋巴细胞淋巴细胞 体液免疫参与：体液免疫参与：TSHR、Tg、IGF-1、G2S蛋白、蛋白、黄素蛋白黄素蛋白Fp等抗原刺激等抗原刺激B细胞产生抗体；细胞产生抗体；其他致病因子：如其他致病因子：如C/EBP及及PPAR途径等，正向途径等，正向调控脂肪细胞分化增殖；调控脂肪细胞分化增殖；危险因素：遗传因素、年龄、吸烟等，吸烟者危险因素：遗传因素、年龄、吸烟等，吸烟者TAO发病率增加发病率增加1.3倍，突眼增加倍，突眼增加2.6倍，复视增倍，复视增加加3.1倍，疗效显著降低倍，疗效显著降低 Changzheng Hospital 体液免疫途径体液
4、免疫途径 Changzheng Hospital 细胞免疫途径细胞免疫途径 Cawood TJ.J Clin Endocrinol Metab 2007;92:59.Eckstein AK.J Clin Endocrinol Metab 2006;91:3464.眼眶后组织眼眶后组织高高表达表达 TSHR T淋巴细胞淋巴细胞 细胞因子细胞因子 成纤维细胞成纤维细胞 脂肪细胞脂肪细胞 浸润眼眶浸润眼眶 球后软组织炎症球后软组织炎症 糖胺聚糖糖胺聚糖 球后眼外肌水肿球后眼外肌水肿 球后脂肪浸润球后脂肪浸润 分泌分泌 释放释放 刺激刺激 转化转化 TAO？Changzheng Hospital 甲状
5、腺相关性眼病眼眶成纤维细胞甲状腺相关性眼病眼眶成纤维细胞microRNA调控促甲状腺激素受体表达的机制研究调控促甲状腺激素受体表达的机制研究 上海市科委基础重点项目上海市科委基础重点项目（08JC1407400）Changzheng Hospital TAO患者眼眶成纤维细胞患者眼眶成纤维细胞TSHR表达升高表达升高 0.0.1.2.3.4 TAO患者患者 正常对照者正常对照者 TSHR表达水平表达水平 标准系数标准系数 t值值 P值值 CAS评分评分 0.459 3.258 0.035*TSHR表达水平与表达水平与CAS评分正相关评分正相关 Changzheng Hospital 结果结果
6、qRT-PCR检测两组差异结果检测两组差异结果 miRNA芯片筛查芯片筛查 眼眶成纤维细胞眼眶成纤维细胞Am ID AliGnmenT 眼眶成纤维细胞眼眶成纤维细胞Am ID AliGnmenT hsA-miR-519e UUGUGAGAUUUUCC-UCCGUGAA hsA-miR-626 UUCUGU-AAAAGUCUGUCGA hsA-miR-518A-5p CUUUCCCGAAG-GGAAACGUC hsA-miR-567 CAAGACAGG-ACCUUCUUGUAUGA mmU-miR-878-5p ACAGAACUGUAGGUUGAUCUAU mmU-miR-717 UCUCUUC
7、CAUAGAGACAGACUC hsA-miR-143 CUCAACCUAUUAAUCAUCUCU hsA-miR-592 UGUAGUAGCGUAU-AACUGUGUU hsA-miR-22*AUUUCGAACGGUGACUUCUUGA mmU-miR-669b UGUACGUGUACGUGUGUUUUGA hsA-miR-302d UGUGAGUUUGUACCUUCGUGAAU hsA-miR-376A*AUGAGUAUCUUCC-UCUUAGAUG mmU-miR-669C UGUGUGUAGGUGUGUGUUGAUA hsA-miR-33A*CACUACGUGACACCUUUGUAAC
8、 hsA-miR-374b*UUACUAUUAUGUUGGACGAUUC hsA-miR-371-5p UCACGGGGGUGUCAAACUCA hsA-miR-143 CUCAACCUAUUAAUCAUCUCU 预测以预测以TSHR为靶基因的为靶基因的miRNAs第第42位位 Changzheng Hospital 启动子启动子 信号通路信号通路 STAT3 IL2/IL6-STAT3-miR-143-|TSHR NFKB IL1/TNF-alpha-IL1R-NFKB-miR-143-|TSHR Myc TGF-beta-SMAD2/3-E2F4/5-|Myc-miR-143-|TSHR
9、Sp1 TGF-beta-SMAD2/3-p300/Sp1-miR-143-|TSHR PREB1 EGF/VEGF/FGF/HGF/IGF-RAS-PREB1-|miR-143-|TSHR 注：注：-促进，促进，-|抑制。抑制。生物信息学分析生物信息学分析 国家自然基金面上项目（国家自然基金面上项目（81170728）miR-143靶向调控靶向调控TSHR基因促进甲状腺相关性眼病发病的机制研究基因促进甲状腺相关性眼病发病的机制研究 Changzheng Hospital 内容提要内容提要 临床表现与分级评分临床表现与分级评分 2 病理改变与发病机制病理改变与发病机制 1 诊断标准与辅助检查诊
10、断标准与辅助检查 3 治疗方法与疗效转归治疗方法与疗效转归 4 Changzheng Hospital 根据甲状腺功能临床分型根据甲状腺功能临床分型 功能正常型功能正常型 功能亢进型功能亢进型 95%功能低下型功能低下型 TAO临床分型临床分型 Changzheng Hospital 广泛累及眼眶软组织（眼外肌、脂肪、泪腺）广泛累及眼眶软组织（眼外肌、脂肪、泪腺）表现为突眼、眼睑退缩、球结膜水肿，眶周水肿表现为突眼、眼睑退缩、球结膜水肿，眶周水肿和眼球运动障碍等和眼球运动障碍等 严重时会导致暴露性角膜炎、复视、及视神经受严重时会导致暴露性角膜炎、复视、及视神经受压等压等 居致盲性眼眶疾病之首居
11、致盲性眼眶疾病之首 TAO临床表现临床表现 Changzheng Hospital 由于由于TAO严重程度不同，与其治疗密切相关，常严重程度不同，与其治疗密切相关，常用用TAO的严重程度及活动度来评价病情：的严重程度及活动度来评价病情：眼病分级标准，即眼病分级标准，即NO SPECS标准标准 眼部病变的临床活动性评分，即眼部病变的临床活动性评分，即CAS评分评分 复视的主观评分标准复视的主观评分标准 Changzheng Hospital Nospecs 分级标准分级标准 相当于相当于TES积分积分 0级级 无症状和体征无症状和体征 0 1级级 只有症状只有症状+眼睑退缩、回落眼睑退缩、回落
12、1 2级（软组织受累）级（软组织受累）Grade 0 无无 0 Grade a 微小微小 2 Grade b中等中等 4 Grade c显著显著 6 3级级(突眼度突眼度)Grade 0-9 4级级(眼外肌受累眼外肌受累)Grade 0 无无 0 Grade a 运动略有影响运动略有影响 4 Grade b 运动明显受限运动明显受限 8 Grade c 眼球运动障碍眼球运动障碍 12 5级级(角膜受累角膜受累)Grade 0 无无 0 Grade a 角膜点彩角膜点彩 5 Grade b 角膜溃疡角膜溃疡 10 Grade c 角膜云翳角膜云翳/坏死坏死/穿孔穿孔 15 6级级(视力丧失视力丧
13、失)Grade 0 20/30 0 Grade a 20/30-20/60 6 Grade b 20/60-20/200 12 Grade c 20/200 18 TAO严重程度评分严重程度评分 Changzheng Hospital 临床活动性积分临床活动性积分(Clinical activity score,CAS)：1)眼球或球后疼痛或压迫感；眼球或球后疼痛或压迫感；2)眼球左右上下运动感疼痛；眼球左右上下运动感疼痛；3)眼睑充血；眼睑充血；4)眼结膜弥漫性充血；眼结膜弥漫性充血；5)球结膜水肿；球结膜水肿；6)眼阜水肿；眼阜水肿；TAO临床活动性评分临床活动性评分 7)眼睑水肿；眼睑水
14、肿；8)突眼度在突眼度在13个月内增加个月内增加2mm或以上；或以上；9)13个月内视敏度下降个月内视敏度下降1行；行；10)13个月内眼球运动在任个月内眼球运动在任何方向下降何方向下降5。或以下。或以下。以上每点为以上每点为1分。分。02为无活动；为无活动；36为轻度活动；为轻度活动；710为活动。为活动。Changzheng Hospital 复视的主观评分标准复视的主观评分标准 分分 级级 定定 义义 0 0级级 无复视无复视 I I级级 患者劳累后出现的一过性复视患者劳累后出现的一过性复视 IIII级级 向上或向两侧凝视后出现的非持续性复视向上或向两侧凝视后出现的非持续性复视 IIII
15、II级级 可被棱镜纠正的持续复视可被棱镜纠正的持续复视 IVIV级级 棱镜无法纠正的持续复视棱镜无法纠正的持续复视 Changzheng Hospital 内容提要内容提要 临床表现与分级评分临床表现与分级评分 2 病理改变与发病机制病理改变与发病机制 1 实验室与影像学检查实验室与影像学检查 3 治疗方法与疗效转归治疗方法与疗效转归 4 TAO辅助检查辅助检查 实验室检查：实验室检查：甲状腺功能：甲状腺功能：FT3、FT4、T3、T4、TSH 甲状腺自身抗体：甲状腺自身抗体：TRAb、TgAb、TPOAb、眼外肌、眼外肌自身抗体（自身抗体（EMAb、G2SAb）TRH兴奋试验兴奋试验 T3抑
16、制试验抑制试验 Changzheng Hospital（二）影像学检查：（二）影像学检查：眼科眼科A超：精确地测量眼肌的厚度超：精确地测量眼肌的厚度 眼科眼科B超：形象和准确地显示病变的位置、形态、超：形象和准确地显示病变的位置、形态、边界等，较准确地判断病变的组织结构边界等，较准确地判断病变的组织结构 眼眶眼眶CT：显示眶内软组织和眼眶骨性结构：显示眶内软组织和眼眶骨性结构 眼眶眼眶MRI：观察眼眶结构形态学改变，评判眼病活：观察眼眶结构形态学改变，评判眼病活动度动度 核素扫描：核素扫描：99mTc-Octreotide SPECT 眼眶断层显像，眼眶断层显像，可以评判眼病活动度可以评判眼病活动度 TAO辅助检查辅助检查 Changzheng Hospital 影像学检查影像学检查 Changzheng Hospital 影像学检查影像学检查 Changzheng Hospital TAO诊断诊断 90%以上以上TAO患者伴有患者伴有GD，根据甲状腺功能亢进，根据甲状腺功能亢进病史及眼部的临床表现，一般较易诊断。病史及眼部的临床表现，一般较易诊断。甲亢的典型症状有怕热、心悸、手颤、情