1、肾上腺皮质 皮质醇 醛固酮 代谢作用代谢作用 抗炎作用抗炎作用 一价离子一价离子 平衡平衡 葡糖代谢葡糖代谢 特异作用特异作用 皮质醇及合成的类似物:糖皮质激素糖皮质激素 吸收吸收:Na+分泌分泌:K+、H-醛固酮及合成的类似物：盐皮质激素盐皮质激素 分泌：21个碳原子的胆固醇衍生物皮质类固醇 免疫抑制免疫抑制 作用作用 所有医生均使用所有医生均使用 滥用、误用普遍滥用、误用普遍 争议性的药物。临争议性的药物。临床医生和病人对激床医生和病人对激素“又爱又恨”素“又爱又恨”高高疗效疗效/风险风险比？比？显著疗效显著疗效 严重副作用严重副作用 激素依赖性激素依赖性 爱恨交加 糖皮质激素糖皮质激素
2、二、糖皮质激素分泌生理学 1、人体自然分泌节律、人体自然分泌节律 清晨分泌达高峰，后 渐降，午夜至最低 二、糖皮质激素分泌生理学、分泌控制：下丘脑垂体轴途径 通过促肾上腺皮质激素 （ACTH）24h生物节律周期 三、糖皮质激素药代动学特性 常用糖皮质激素综合比较 皮质激素与蛋白结合的亲和力 常用糖皮质激素受体亲和力比较 糖皮质激素钠水潴留作用比较 对丘脑-垂体-肾上腺轴抑制作用比较 糖皮质激素对分泌节率的影响、常用糖皮质激素比较 血浆半衰时间(h)生物半衰时间(h)抗炎作用 水钠潴留 抗炎等效剂量(mg)氢化可的松 可的松 强的松 强的松龙强的松龙 甲泼尼龙甲泼尼龙 地塞米松地塞米松 倍他米松
3、 0.5 1.3-2.0 1.0 1.9-3.5 1.3-3.1 1.8-3.5 5.0+8-12 8-12 18-36 18-36 18-36 36-72 36-72 1.01.0 0.8 4.0 4.0 5.05.0 25.0 25.0 1.01.0 0.8 0.8 0.8 0.50.5 -20 25 5 5 4 0.75 0.75 不同激素类药相对效价及等效剂量 短效 中效 长效、皮质激素抗炎作用比较 激素 等效抗炎剂量 抗炎强度 无氟激素 氢化可的松 20 20 1 1 强的松 5 5 4 4 强的松龙 5 5 4 4 甲泼尼龙 4 4 5 5 含氟激素 去炎松 4 4 5 5 地塞米
4、松 0.75 0.75 2525 *Data from PNU file 尽管地塞米松的抗炎作用比甲泼尼龙强5倍，对HPA 的抑制却是甲泼尼龙的10倍。、皮质激素与蛋白结合的亲和力 GCSGCS 转运蛋白 白蛋白 氢化可的松 100 100 100100 强的松 6 6 6868 强的松龙 58 58 6161 甲泼尼龙 11 7474 去炎松 11 -倍他米松 1100100 地塞米松 1100100 只有游离的激素才是活性成分。甲泼尼龙与短效激素相比，与血浆转运蛋白结合很少；与长效激素相比，其与血浆白蛋白结合很少。其血浆游离成分最多，即有效药物浓度是最高的。4、皮质激素与受体亲和力 GCS
5、GCS 氢化可的松 强的松 强的松龙 甲泼尼龙甲泼尼龙 去炎松 倍他米松 地塞米松 Baxter Rousseau,human fetal lung 受体亲和力 100100 5 5 220220 1,1901,190 190190 710710 540540 激素抗炎作用是通过激活细胞内的受体而实现。激素与受体亲和力越强就越容易发挥其抗炎作用。抗炎作用不仅要考虑其抗炎强度，也应参照其与受体亲和力的大小。地塞米松的抗炎作用是甲泼尼龙的5倍，但体内的作用强度并不一定就会强5倍。5、糖皮质激素钠水潴留作用 盐皮质激素活性 2 2 2 2 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 潴钠 高血压 水肿
6、心衰 排钾 肌无力 代谢性碱中毒 GCSGCS 氢化可的松 强的松 强的松龙 甲泼尼龙 去炎松 地塞米松 倍他米松 *Data from PNU file 6 6、HPA(HPA(丘脑丘脑-垂体垂体-肾上腺肾上腺)轴的抑制轴的抑制 HPAHPA抑制时间(天)1.251.25-1.501.50 1.251.25-1.501.50 1.251.25-1.501.50 1.251.25-1.501.50 2.252.25 3.253.25 2.752.75 Data from PNU file GCS GCS 氢化可的松 强的松 强的松龙 甲泼尼龙 去炎松 倍他米松 地塞米松 HPAHPA抑制强度
7、1 1 4 4 4 4 5 5 5 5 5050 5050 用等效抗炎作用剂量的激素，地塞米松对HPA 的抑制作用大大超过其抗炎作用，易造成肾上腺萎缩的危险。临床抗炎应首选甲泼尼龙。7、糖皮质激素对分泌节率的影响 短效激素（可的松、氢化可的松等）短效激素（可的松、氢化可的松等）对对HPA轴的轴的危害较轻，危害较轻，抗炎效力弱，抗炎效力弱，作用时间短作用时间短 不适宜于治疗慢性的自不适宜于治疗慢性的自身免疫性疾病，适宜激身免疫性疾病，适宜激素替代疗法。素替代疗法。中效激素对中效激素对HPAHPA轴有中度抑制轴有中度抑制 用药须顺应激素自身分泌的生理曲线特征：用药须顺应激素自身分泌的生理曲线特征：
8、半夜半夜1212点钟是激素水平的低谷，早上点钟是激素水平的低谷，早上8 8点点钟是激素水平的高峰钟是激素水平的高峰 如外源性激素破坏了半夜的生理性低谷，如外源性激素破坏了半夜的生理性低谷，就不会产生次晨就不会产生次晨8 8点钟的峰值点钟的峰值 中效激素（强的松、强的松龙、甲强龙）中效激素（强的松、强的松龙、甲强龙）中效激素甲泼尼龙（美卓乐）*G.Delespesse,Corticotherapy 血浆1717-羟类固醇ug/100mlug/100ml 正常分泌 外源激素使用后 20 15 10 5 0 8AM 4PM 12Mid.day night 8AM 4PM 12Mid.8AM day
9、night 24 Hour DayON period 24 Hour DayOFF period HPA轴有轴有中度抑制中度抑制 用药须顺应激用药须顺应激素自身分泌的素自身分泌的生理曲线生理曲线 早晨 8点中给予单剂甲泼尼龙，对自身分泌的皮质类固醇当天只有轻微抑制 中效激素的误用中效激素的误用 夜间睡前口服一剂中效激素是错误的夜间睡前口服一剂中效激素是错误的 长期每日三次口服中效激素，会严重扰长期每日三次口服中效激素，会严重扰乱自身激素分泌的规律，损害乱自身激素分泌的规律，损害HPAHPA轴。轴。长效激素地塞米松*G.Delespesse,Corticotherapy 20 15 10 5 0
10、 8AM 4PM 12Mid.day night 8AM 4PM 12Mid.8AM day night 24 Hour period 24 Hour period 抗炎力强，时间抗炎力强，时间长，对长，对HPAHPA轴的轴的危害较严重危害较严重,不不宜长期用药。宜长期用药。外源性激素外源性激素破坏了激素破坏了激素生理曲线生理曲线 生物生物 36-54 h 早晨8点单剂给药，其对体内自身类固醇的分泌不仅在当天就产生强烈抑制，且持续48小时以上。这使得地塞米松在长期使用时会导致肾上腺的萎缩。产生撤药危险和疾病的反跳。抗炎效力强，作用时间长，但对下抗炎效力强，作用时间长，但对下HPAHPA（丘脑（
11、丘脑-垂体垂体-肾上腺）轴的危害较严重，肾上腺）轴的危害较严重，早晨8点单剂给药，其对体内血浆17羟类固醇的分泌不仅在当天就产生强烈抑制，同时这种抑制作用持续48小时以上。这使得地塞米松在长期使用时会导致肾上腺的萎缩。增加症状改善后撤药的危险和疾病的反跳 长效激素长效激素 地塞米松地塞米松 长效激素长效激素 地塞米松地塞米松 不宜长疗程用药，只可作为临时性用药不宜长疗程用药，只可作为临时性用药。治疗慢性的自身免疫性疾病，如白塞氏病等，治疗慢性的自身免疫性疾病，如白塞氏病等，不宜应用地塞米松，应选中效类激素。不宜应用地塞米松，应选中效类激素。四、糖皮质激素药理作用四、糖皮质激素药理作用、消炎作用
12、、消炎作用、抗过敏与免疫抑制、抗过敏与免疫抑制、抗毒素作用、抗毒素作用、抑制纤维母细胞，抗纤维化、抑制纤维母细胞，抗纤维化、新生血管抑制、新生血管抑制 五、糖皮质激素应用的一般原则 1、糖皮质激素疗法、糖皮质激素疗法 替代疗法：肾上腺功能不全时 遏抑疗法：自身免疫性疾病 抗炎疗法：优先选用强抗炎，但对下对下HPAHPA轴轴的危害较轻的危害较轻化合物，如甲泼尼龙（甲强龙），氢化可的松和可的松抗炎作用弱。抗水肿疗法：抗VEGF疗法：2、激素疗法决策程序 病人(疾病)医 生 激素疗法？有效性 安全性 Yes No 其 他 合理性合理性 3、影响决策的因素 糖皮质激素的选择 给药途径 糖皮质激素的剂量
13、 治疗时限 每天给药时间 使用的频度 药物与剂型 的选择 药物剂量 药物疗程 日用药次数 视病情和病程而定 给药途径给药途径 关于眼病的激素给药途径选择 免疫性眼病：优选全身给药 眼局部炎症：优选眼局部给药 眼部物理化学性炎症：优选眼局部给药 黄斑水肿：优选玻璃体内给药 眼病：大多以局部给药为主 4、激素使用基本准则 短期治疗 炎症加重时 治疗时限(10(10天)：可以突然停药，不需减撤药 最佳使用剂量1mg/kg/d(1mg/kg/d(强的松强的松)1 1日一次晨服 如果并发感染：可同时结合抗菌/病毒治疗 4、激素使用的基本原则 长期治疗（遏抑疗法）选用生物半衰期短的 选择能1 1天1 1次
14、使用的 选择可以转换成ADTADT疗法的 剂量递减原则：10%/1010%/10天 5、糖皮质激素减药量原则 出现减药/停药困难时，加用激素助减剂（免疫抑制剂），而不是盲目增加激素。对自身免疫病，激素主要是控制活动性病变，不能从根本上控制疾病，要及时选用适当的免疫抑制剂。6、激素治疗的禁忌症 绝对 既往对激素有严重过敏反应史 全身性霉菌感染 相对 糖尿病 不能控制的高血压 结核 银屑病 精神病史 7、糖皮质激素的不良反应、糖皮质激素的不良反应 副作用原因有三个：副作用原因有三个：长期大量用药长期大量用药 选用种类和剂型不当选用种类和剂型不当 不适当的停药方式不适当的停药方式。药源性肾上腺皮质功
15、能亢进 向心性肥胖：满月脸、水牛背 痤疮、多毛、乏力、低血钾 水肿、高血压、糖尿病等。一般停药后可以自行消失。医源性肾上腺皮质功能不全 长期大剂量外源性糖皮质激素长期大剂量外源性糖皮质激素，抑制了抑制了ACTHACTH分泌分泌，使内源性糖皮质激素分泌减少使内源性糖皮质激素分泌减少。连续使用强的松连续使用强的松（2020 3030mg/dmg/d）2 2周以上周以上，可致可致HPA轴反应迟钝轴反应迟钝，如果突然停药如果突然停药，则可能出现撤药则可能出现撤药反应反应（恶心恶心、呕吐呕吐、低血糖低血糖、低血钠血氯低血钠血氯、高血钾高血钾、心律不齐心律不齐、低血压等低血压等）。预防方法：逐渐撤药或给与一定量的预防方法：逐渐撤药或给与一定量的ACTHACTH。诱发和加重感染（细菌/病毒）诱发和加重溃疡 骨质疏松与自发性骨折 无菌性骨坏死 对儿童生长发育和生殖功能的影响 白内障/青光眼 动脉硬化 行为与精神异常