1、 解放军九四医院内分泌科解放军九四医院内分泌科 杨前勇杨前勇 糖尿病与安全用药糖尿病与安全用药 目目 录录 药品安全令人嘱目药品安全令人嘱目 关注降糖药的安全性意义重大关注降糖药的安全性意义重大 各类降糖药安全性解析各类降糖药安全性解析 总结总结 药品安全问题是患者死亡的重要原因药品安全问题是患者死亡的重要原因 公告公告：全球有全球有1/7的人不的人不是死于自然衰老或疾病，而是死于不是死于自然衰老或疾病，而是死于不合理用药，此外，在患者中约合理用药，此外，在患者中约1/3的的人是死于不合理用药人是死于不合理用药。药品不良反应是人类健康的巨大威胁药品不良反应是人类健康的巨大威胁 反应停（沙利度胺
2、）反应停（沙利度胺）“孕妇的理想选择”？“孕妇的理想选择”？被反应停夺去胳膊的孩子们！被反应停夺去胳膊的孩子们！2000.11.15 中华人民共和国中华人民共和国 国家药品监督管理局发布国家药品监督管理局发布 关于暂停使用和销售含关于暂停使用和销售含 苯丙胺（苯丙胺（PPAPPA）药品制剂的通知）药品制剂的通知 感冒药引发的全球“大感冒”感冒药引发的全球“大感冒”苯丙胺苯丙胺(PPA)事件事件 目目 录录 药品安全令人嘱目药品安全令人嘱目 关注降糖药的安全性意义重大关注降糖药的安全性意义重大 各类降糖药安全性解析各类降糖药安全性解析 降糖药与其它药物的相互作用降糖药与其它药物的相互作用 总结总
3、结 惊人的数字！惊人的数字！中国成为糖尿病头号大国中国成为糖尿病头号大国！患病率：患病率：1980年为年为 0.67%1994年为年为2.19%1996年为年为3.21%2002年为年为4.5%2008年为年为8%(大城市大城市）2010年为年为9.7%目前全中国有目前全中国有9200万糖尿病患万糖尿病患者，者，1.48亿亿糖尿病前期人群糖尿病前期人群。糖尿病并发症糖尿病并发症是致残致死主要原因是致残致死主要原因 急急 性性 慢慢 性性 大血管大血管 微血管微血管 酮症酸中毒酮症酸中毒 高渗性昏迷高渗性昏迷 乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒 冠心病冠心病 脑卒中脑卒中 外周血管病外周血管病 糖尿病肾病
4、糖尿病肾病 视网膜病变视网膜病变 神经病变神经病变 发生致死性脑卒中的 危险增加23倍 3*1.Wingard DL et al.Diabetes Care 1993;16:1022-25.2.UKPDS 6.Diabetes Res 1990;13:111.3.Balkau B et al.Lancet 1997;350:1680.4.Kings Fund.Counting the Cost.BDA,1996.5.Most RS,Sinnock P.Diabetes Care 1983.6:67-91.2型型糖尿病患者合并大血管病变的情况糖尿病患者合并大血管病变的情况 发生致死性心脏病的 危
5、险增加24倍3*高血压2 截肢的危险增加15倍4,5 7%18%35%4.5%患病率 脑血管疾病1 心电图异常2 间歇性跛行1*与普通人群相比 1.UKPDS 6.Diabetes Res 1990;13:111.2.The Hypertension in Diabetes Group.J Hypertens 1993;11:30917.视网膜病变1 21%糖尿病肾病2 18.1%勃起功能障碍1 20%足背动脉搏动无法触及1 13%足部皮肤缺血性改变1 6%足部振动感受阈异常1 7%糖糖尿病诊断时合并微血管病变的情况尿病诊断时合并微血管病变的情况 糖尿病患者需关注药品安全糖尿病患者需关注药品安
6、全 老年人多老年人多 并发症并发症 终身服药终身服药 合并用药多合并用药多 关注关注 患者患者 用药安全用药安全 降糖药中严重不良反应事件降糖药中严重不良反应事件 目目 录录 药品安全令人嘱目药品安全令人嘱目 关注降糖药的安全性意义重大关注降糖药的安全性意义重大 各类降糖药安全性解析各类降糖药安全性解析 总结总结 合理应用降糖药原则合理应用降糖药原则 安全性安全性 有效性有效性 依从性依从性 经济性经济性 降糖药分类降糖药分类 安全合理应用降糖药内容安全合理应用降糖药内容 降糖药主要作用机制降糖药主要作用机制 磺酰脲类与非磺脲磺酰脲类与非磺脲类促分泌剂类促分泌剂刺激胰刺激胰腺分泌胰岛素腺分泌胰
7、岛素 脂肪组织脂肪组织 血糖血糖 胃胃肠肠道道 胰腺胰腺 肌肉肌肉 肝肝脏脏 胰岛素胰岛素 二甲双胍二甲双胍 抑制肝糖分解抑制肝糖分解 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂延延缓胃肠道碳水化缓胃肠道碳水化合物的消化和吸合物的消化和吸收收 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类增加胰岛素敏增加胰岛素敏感性感性 口服降糖药安全性解析口服降糖药安全性解析 磺脲类胰岛素促分泌剂 非磺脲类胰岛素促分泌剂 双胍类 胰岛素增敏剂-葡萄糖苷酶抑制剂 磺脲类分类磺脲类分类 第一代磺脲类 甲磺丁脲(tolbutamide)氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代磺脲类 格列苯脲(glibenclamide)格列齐特(gliclazi
8、de)格列吡嗪(glipizide)格列喹酮(gliquidone)第三代磺脲类 格列美脲(glimepiride)国内常用的各种磺脲药物的药理特点国内常用的各种磺脲药物的药理特点 药名 每日剂量(mg)服药次数(次/日)达峰时间(hr)半衰期(hr)作用时间(hr)代谢/排泄 氯磺丙脲 100-500 1 2-7 36 60 肾 甲磺丁脲 500-3000 2-3 3-4 3-28 6-12 肝肝 格列本脲 1.25-15 1-3 2-6 10 16-24 肝/肾 格列吡嗪 2.5-30 1-3 1-3 7 12-24 肝/肾 格 列 吡 嗪控释片 5-20 1 6-12 7 24 肝/肾
9、格列喹酮 15-180 1-3 1-2 8 肝 格列齐特 40-320 1-2 10-12 10-24 肝/肾 格列美脲 1-8 1 5-9 16-24 肝/肾 氯磺丙脲氯磺丙脲 2-3 甲磺丁脲甲磺丁脲 格列本脲格列本脲 格列吡嗪格列吡嗪 格列吡嗪格列吡嗪 控释片控释片 格列喹酮格列喹酮 格列齐特格列齐特(控释片控释片)药名药名 每 日 剂 量每 日 剂 量(mg)服药次数服药次数(次次/日日)最 强 作 用最 强 作 用时间时间(hr)半 衰 期半 衰 期 (hr)作用时间作用时间 代谢代谢/排泄排泄 100-500 500-3000 1.25-15 2.5-30 5-20 15-180
10、40-320 1-8 1 2-3 1-2 1-3 1 1-3 1-2 1 格列美脲格列美脲 10 4-6 2-6 1.5-2 6-12 2-3 36 4-8 10-16 3-6 7 1-2 10-12 5-9 60 6-12 16-24 12-24 24 8 10-24 16-24 肾肾 肝肝 肝肝/肾肾 肝肝/肾肾 肝肝/肾肾 肝肝/肾肾 肝肝/肾肾 肝肝(hr)5 适应症：主要用于非肥胖、具有一定胰岛功能的T2DM 降糖幅度：HbA1c 1.0-2.0%磺脲类药物适应证及降糖效果磺脲类药物适应证及降糖效果 不良反应 1.低血糖反应：优降糖、达美康多见 2.消化系统反应：胃肠道、肝 3.过敏
11、反应：瘙痒、皮疹 4.血液系统：第二、三代罕见 禁忌症 1.严重肝肾功能不全 2.合并严重感染、创伤及大手术期间 3.DKA、DK 4.孕妇 5.对SU过敏 6.其它明显副作用 口服降糖药 磺脲类胰岛素促分泌剂 非磺脲类胰岛素促分泌剂（格列奈类）双胍类 胰岛素增敏剂-葡萄糖苷酶抑制剂 去极化 Ca+K+K+关闭 ATP ADP 格列奈类药物结合位点 Ca+磺脲类降糖药物结合位点 胰岛素促分泌剂的结合位点胰岛素促分泌剂的结合位点 Fuhlendorff,Diabetes 1998;47 主要药物：瑞格列奈和那格列奈 特点：快速起效 有效 快速代谢 控制整体血糖 餐时血糖调节剂：起效最快的口服降糖
12、药，1h达最大血药浓度，半衰期1h 格列奈类适应证及降糖效果格列奈类适应证及降糖效果 适应证：主要用于单用饮食治疗和运动治疗后血糖控制不理想的T2DM患者，特别是餐后胰岛素或C肽早相分泌低、高峰后退、餐后血糖升高明显患者。降糖幅度：瑞格列奈 HbA1c 1.0-1.5%那格列奈 HbA1c 0.5-1.0%不良反应 不良反应少。其低血糖的发生率低于多数磺脲类药物，未发现明显的肝肾功能损害，耐受性好，但在中、重度肝功能不全者应避免使用。禁忌症 1.1型糖尿病 2.严重肝肾功能不全 3.DKA、DK 4.孕妇或哺乳 5.对本类药物过敏 口服降糖药 非磺脲类胰岛素促分泌剂 磺脲类胰岛素促分泌剂 双胍
13、类 胰岛素增敏剂-葡萄糖苷酶抑制剂 双胍类适应症及降糖效果 适应症：型糖尿病,对肥胖和高胰岛素血症的患者尤佳 型糖尿病血糖控制不佳者,可联用二甲双胍 儿童糖尿病 脂肪肝 肥胖？降糖幅度：HbA1c 1.5-2.0%不良反应 最常见的副作用为消化道反应最常见的副作用为消化道反应(5(5-20%):20%):恶心、呕吐、腹胀、腹泻、厌食、金属恶心、呕吐、腹胀、腹泻、厌食、金属味味 其他副作用：体重减轻等其他副作用：体重减轻等 最严重的副作用为乳酸性酸中毒最严重的副作用为乳酸性酸中毒 多发于老年人，肾功能不全的患者尤要多发于老年人，肾功能不全的患者尤要注意注意 双胍类的不良反应双胍类的不良反应乳酸酸
14、中毒乳酸酸中毒 乳酸酸中毒是双胍类最严重的不良反应乳酸酸中毒是双胍类最严重的不良反应 苯乙双胍由于出现严重的乳酸酸中毒苯乙双胍由于出现严重的乳酸酸中毒,国外国外已退市已退市 二甲双胍乳酸酸中毒发生率为二甲双胍乳酸酸中毒发生率为3/10万人年万人年,死亡率是死亡率是50%肾功能不全患者禁用二甲双胍肾功能不全患者禁用二甲双胍 肝功能不全患者禁用二甲双胍肝功能不全患者禁用二甲双胍 二甲双胍二甲双胍心血管禁忌心血管禁忌 二甲双胍其他注意事项二甲双胍其他注意事项 不推荐孕妇使用，哺乳期妇女慎用 消耗性疾病、缺氧性疾病，应激状态慎用 65岁以上老年患者慎用，不推荐80岁以上的患者使用 血管内造影前后48小
15、时暂停服用 与速尿、西咪替丁合用，血药浓度增加 地高辛等可能与二甲双胍竞争肾小管转运系统，二者合用应密切监测肾功能 二甲双胍可增加华法令的抗凝倾向 口服降糖药 非磺脲类胰岛素促分泌剂 磺脲类胰岛素促分泌剂(瑞格列奈）双 胍 类(二甲双胍）噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类(罗格列酮、吡格列酮）-葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖尿）噻唑烷二酮类药物(TZD)适应症及降糖效果 适应症：主要适用于以胰岛素抵抗为主,伴有高胰岛素血症的2型糖尿病和糖耐量减低患者.降糖幅度：HbA1c 1.0-1.5%不良反应 一般反应：头昏、乏力、恶心、腹痛、一般反应：头昏、乏力、恶心、腹痛、腹泻等腹泻等 肝功能损害肝功能损害 水肿水
16、肿 贫血贫血 心衰心衰 骨折骨折 增加心血管疾病风险增加心血管疾病风险 肝功能不全患者禁用肝功能不全患者禁用TZD 血精转氨酶升高（血精转氨酶升高（ALT正常上限正常上限2.5倍倍)者禁用者禁用 开始用药前应检测肝脏转氨酶开始用药前应检测肝脏转氨酶,服药后定期复查服药后定期复查 罗格列酮与心血管风险罗格列酮与心血管风险 TZD的不良反应水钠潴留的不良反应水钠潴留 TZD心血管禁忌心血管禁忌 TZD-小结小结 肝毒性是严重不良反应肝毒性是严重不良反应 常见不良反应是水钠潴留常见不良反应是水钠潴留 增加心血管风险增加心血管风险 心衰患者禁用心衰患者禁用 肝功能不全患者禁用肝功能不全患者禁用 肾功能不全患者慎用肾功能不全患者慎用 严重心脏疾病患者慎用严重心脏疾病患者慎用 口服降糖药 非磺脲类胰岛素促分泌剂 磺脲类胰岛素促分泌剂 双胍类 胰岛素增敏剂-葡萄糖苷酶抑制剂 -葡萄糖苷酶抑制剂 适应症及降糖效果 适应症：主要应用于轻度至中度的2型糖尿 病，特别是肥胖者或以餐后血糖升高为主的2型糖尿病.降糖幅度：HbA1c 1.%主要有：阿卡波糖50mg片；伏格列波糖0.2mg片 阿卡波糖的副作用阿卡