1、糖尿病口服降糖药治疗进展 饮食治疗 原则 控制总热量的摄入，合理均衡各种营养物质 目标 获得并维持理想的血糖水平 减少心血管危险因素，包括血脂异常和高血压 提供均衡营养的膳食 维持合理体重：超重的患者：在3-6个月期间减轻5%10%消瘦的患者：恢复理想体重并长期维持 盐 摄入量限制在6g/天以内 限制摄入含盐量高的食物 加工食品，调味酱 尽量选择含盐量低的食品 饮酒 饮酒量不超过12份标准量/日 一份标准量约含10g酒精 啤酒为285ml，清淡啤酒375ml，红酒100ml或白酒30ml 酒精可诱发磺脲类或胰岛素治疗的病人出现低血糖 三驾马车 HGP增加增加 高血糖高血糖 葡萄糖摄取减少 胰岛
2、素分泌障碍胰岛素分泌障碍 不祥的八重奏 神经递质功能异常 胰岛素分泌减少 胰岛细胞 糖原分泌增加 HGP增加 葡萄糖摄取降低 高血糖 肠泌素效应降低 脂质氧化增加 葡萄糖重吸收增加 2型糖尿病的治疗：基于其病理生理异常的正确方法 HGP增加 二甲双胍 TZDs 胰岛素分泌障碍 高血糖 TZDs GLP-1类似物 DPP-抑制剂 磺脲类 脂质氧化增加 二甲双胍 TZDs 葡萄糖摄取减少 口服降糖药物 分类 促胰岛素分泌剂：磺脲类和格列奈类、DPP-抑制剂 非促胰岛素分泌剂：双胍类、噻唑烷二酮类、-糖苷酶抑制剂 在饮食和运动的基础上及时采用药物治疗 常需要不同作用机制的口服药联合治疗 双胍类药物
3、主要药物：盐酸二甲双胍 作用机制：减少肝脏葡萄糖的输出 降糖效力：HbA1c 下降 1%-2%双胍类药物 其他作用：减少肥胖 2型糖尿病患者心血管事件和死亡率 防止或延缓IGT向糖尿病的进展 降低体重 不良反应:胃肠道反应 乳酸酸中毒（罕见）双胍类药物 注意事项 与胰岛素或促分泌剂联合使用可能增加低血糖的风险 禁用于肾功能不全*、肝功能不全、严重感染、严重缺氧或接受大手术的患者 使用碘化造影剂时，应暂时停用 肾功能不全：血肌酐水平男性133umol/L，女性124umol/L 或肾小球滤过率60ml.min-1.1.73m2)磺脲类药物 主要药物 格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美
4、脲 作用机制：刺激胰岛细胞分泌胰岛素 降糖效力：HbA1c 下降 1%-2%磺脲类药物 不良反应 使用不当可导致低血糖，特别在老年患者和肝、肾功能不全者 体重增加 注意事项 肾功能轻度不全者可选用格列喹酮 依从性不好者可选择每日一次服用的药物 格列奈类药物 主要药物 瑞格列奈、那格列奈 作用机制及特点 刺激胰岛素的早期分泌 吸收快、起效快和作用时间短 降糖效力：HbA1c 下降 1.0%1.5%不良反应:可引发低血糖，但低血糖的频率和程度较磺脲类药物轻 噻唑烷二酮类药物 主要药物：罗格列酮、吡格列酮 作用机制：促进靶细胞对胰岛素的反应而改善胰岛素敏感性 降糖效力：HbA1c 下降 1%-1.5
5、%噻唑烷二酮类药物 不良反应:体重增加、水肿 增加心衰风险 单独使用不导致低血糖，但与胰岛素或促泌剂联合使用可增加发生低血糖的风险 -糖苷酶抑制剂 主要药物 阿卡波糖、伏格列波糖 作用机制 抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖，进而改善空腹血糖 适用于碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者 降糖效力：HbA1c 下降 0.5%0.8%-糖苷酶抑制剂 其他作用：不增加体重 阿卡波糖可防止或延缓 IGT进展为2型糖尿病 可能降低IGT者发生心血管疾病的风险 不良反应:胃肠道反应 “Gut-derived factors that increase glucose-stimulated
6、 insulin secretion”In cre tin Intestine Secretion Insulin Creutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.肠促胰素肠促胰素 肠促胰素 Y A E G T F I S D Y S I A M D K I H Q Q D F V N W L L A Q K G K K N D W K H N Q T I GIP：葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽：葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R G GLP-1：胰高血糖素
7、样肽：胰高血糖素样肽1 以绿色显示的氨基酸与胰高血糖素的结构具有同源性。以绿色显示的氨基酸与胰高血糖素的结构具有同源性。Drucker.Diabetes Care.2003;26:2929.GLP-1 GIP 分泌部位分泌部位 回肠和结肠的回肠和结肠的L L细胞细胞 十二指肠和空肠的十二指肠和空肠的K K细胞细胞 基础浓度基础浓度 5 5-10pmol/L10pmol/L 0.1 nmol/L 0.1 nmol/L 餐后浓度餐后浓度 2 2-3 3倍倍 2 2-5 5 倍倍 生理效应生理效应 调节糖代谢平衡调节糖代谢平衡 调节糖代谢平衡调节糖代谢平衡 人体内的肠促胰素 两种主要的肠促胰素的比较
8、 GLP-1 GIP 主要合成部位主要合成部位 L 细胞细胞(回肠和结肠)K 细胞细胞 (十二指肠和空肠)2型糖尿病患者中分泌型糖尿病患者中分泌 是 否 餐后胰高糖素餐后胰高糖素 是 否 食物摄入食物摄入 是 否 延缓胃排空延缓胃排空 是 否 促进促进 细胞增殖细胞增殖 是 是 促进胰岛素生物合成促进胰岛素生物合成 是 是 Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.T2DM患者GLP-1分泌受损而非GIP 进餐进餐 进餐进餐 时间（时间（minmin）时间（时间（minmin）Toft-Nielsen et al.J Clin Endocrinol
9、Metab(2001)什么是胰高血糖素样肽什么是胰高血糖素样肽-1 1（GLPGLP-1 1）?包含包含31个氨基酸的多肽个氨基酸的多肽 在胃肠道在胃肠道L细胞（及后脑细胞（及后脑/下丘脑神经元）中，由下丘脑神经元）中，由胰高血糖素原剪切而来胰高血糖素原剪切而来 由摄取的食物刺激分泌由摄取的食物刺激分泌 Incretin家族成员家族成员 Incretins是一组天然的糖调节多肽是一组天然的糖调节多肽 GIP(葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽）是另一个成员葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽）是另一个成员 7 37 9 Lys DPP-IV His Ala Thr Thr Ser Phe Glu Gly A
10、sp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Ala Ala Gln Lys Phe Glu Ile Ala Trp Leu Gly Val Gly Arg Adapted from Vilsb ll et al.J Clin Endocrinol Metab 2003;88:220224.2型糖尿病患者(n=6)健康个体(n=6)i.v.bolus GLP-1(15 nmol/l)Intact GLP-1(pmol/l)Time(min)5 5 15 35 45 0 500 1000 25 t=1.52.1 minutes (i.v.bolus 2.525.0 nmol/l)
11、酶切 高清除速率 (49 l/min)内源性内源性GLPGLP-1 1由于半衰期极短，由于半衰期极短，临床应用受到限制临床应用受到限制 肠促胰素精细调节 胰岛素与胰高血糖素的平衡 1）MeeceJ.Curr Med Res Opin.2007 Apr;23(4):933-44 2）Rijkelijkhuizen JM,et al.Metabolism.2010,59(4):502-511.3）Kieffer TJ,et al.Endocr Rev.1999;20:876913.肠道糖吸收，促进肠促胰岛激素肠道糖吸收，促进肠促胰岛激素分泌，从而增加胰岛素分泌，并分泌，从而增加胰岛素分泌，并降低胰
12、高血糖素分泌降低胰高血糖素分泌1 1 高碳水化合物饮食比低碳水化合高碳水化合物饮食比低碳水化合物或高脂饮食，更能增加物或高脂饮食，更能增加GLPGLP-1 1释放释放2 2 肠促胰岛激素在胰岛素与胰高血肠促胰岛激素在胰岛素与胰高血糖素之间起糖素之间起关键性的平衡关键性的平衡作用作用1 1 人结肠粘膜3：基底部囊泡分泌GLP-1 管腔绒毛管腔绒毛 GLP-1 受体受体 胰岛素颗粒胰岛素颗粒 葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制 胰腺胰腺细胞细胞 ATP/ADP 葡萄糖转运葡萄糖转运蛋白蛋白 K/ATP 通道通道 电压依赖性电压依赖性 Ca2+通道通道 Ca2+胰岛素释放胰岛素释放 Gromada J,et
13、 al.Pflugers Arch Eur J Physiol.1998;435:583-594;MacDonald PE,et al.Diabetes.2002;51:S434-S442.GLP-1受受体体 胰岛素颗粒胰岛素颗粒 GLP-1的促胰岛素分泌作用 是葡萄糖依赖的 胰腺胰腺细胞细胞 ATP/ADP 葡萄糖转运葡萄糖转运蛋白蛋白 K/ATP 通道通道 电压依赖性电压依赖性 Ca2+通道通道 cAMP ATP Ca2+Ca2+胰岛素释放胰岛素释放 Gromada J,et al.Pflugers Arch Eur J Physiol.1998;435:583-594;MacDonald
14、 PE,et al.Diabetes.2002;51:S434-S442.N=10 patients with type 2 diabetes.Patients were studied on two occasions.A regular meal and drug schedule was allowed for one day between the experiments with GLP-1 and placebo.葡萄糖葡萄糖(mmol/L)胰高血糖素胰高血糖素(pmol/L)时间(分钟)250 200 150 100 50 15.0 12.5 10.0 7.5 5.0 20 15
15、 10 5 0 60 120 180 240 安慰剂安慰剂 GLP-1 输注输注 胰岛素胰岛素(pmol/L)*当血糖达到正常，当血糖达到正常，GLP-1调节胰岛素和胰调节胰岛素和胰高糖素效应减弱高糖素效应减弱 Infusion Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741744.*p24小时小时-97%氨基酸序列与人氨基酸序列与人 GLP-1 同源同源 通过酰基化与白蛋白结合；自联作用通过酰基化与白蛋白结合；自联作用 C-16 脂肪酸(棕榈酰)His Ala Thr Thr Ser Phe Glu Gly Asp Val Ser Ser Tyr Leu Gl
16、u Gly Ala Ala Gln Lys Phe Glu Ile Ala Trp Leu Gly Val Gly Arg Glu Arg 7 9 36 利拉鲁肽利拉鲁肽 利拉鲁肽与人GLP-1同源性高，抗体产生少 出现抗体增多的患者比率 利拉鲁肽1 0 20 40 60 80 100 艾塞那肽+二甲双胍2 43%8.6%97%的氨基酸 与人GLP-1同源 53%的氨基酸与人GLP-1同源 利拉鲁肽抗体未导致疗效降低 Study duration:Liraglutide 26 weeks;exenatide 30 weeks.1LEAD1,2,3,4,5 meta-analysis of antibody formation;Data on file;2DeFronzo et al.Diabetes Care 2005;28:1092 内源性人GLP-1 利拉鲁肽 艾塞那肽 活性活性GLP-1 和和GIP 释放释放 肠促胰岛激素肠促胰岛激素 肠道肠道 Endocrinology.2004;145:26532659;Lancet.2002;359:824830;Curr Diab Rep