1、糖尿病并发症统一机制的新思路糖尿病并发症统一机制的新思路 2008.11.302008.11.30 糖尿病流行预测：糖尿病流行预测：2003202520032025年年 年 2003 2025 名次 国家 糖尿病病人(百万)1 印度 35.5 73.5 3 美国 16.0 23.1 2 中国中国 23.8 46.1 20-79 Age group IDF Diabetes ATLAS second edition;10 糖尿病神经病变的危害糖尿病神经病变的危害：糖尿病患者最常见的微血管并发症之一糖尿病患者最常见的微血管并发症之一,DM诊断诊断10-15年后，年后，40-50%的的患者将出现周围
2、神经病变，是糖尿病患者非外伤性截肢的最主要原因患者将出现周围神经病变，是糖尿病患者非外伤性截肢的最主要原因 促使心血管病变加重，促使心血管病变加重，严重严重降低患者生活质量降低患者生活质量 随着病程进展随着病程进展 将不可避免地出现糖尿病神经病变将不可避免地出现糖尿病神经病变 DM诊断后(年)周围神经病变的发生比例 CDC website.治疗策略治疗策略:预防治疗：积极控制血糖，积极控制相关危险因素（血预防治疗：积极控制血糖，积极控制相关危险因素（血脂、吸烟等）脂、吸烟等）基于糖尿病周围神经病变的发病机制的治疗策略：如抗基于糖尿病周围神经病变的发病机制的治疗策略：如抗氧化应激治疗氧化应激治疗
3、 对症治疗：如症状控制等对症治疗：如症状控制等 Diabetes Care,2005,28（4）：956-962 20052005年年ADAADA关于糖尿病神经病变的治疗宣关于糖尿病神经病变的治疗宣言言 Diabetes Care,2005,28（4）：956-962 基于病因学的治疗是平稳控制血糖的重要方法。基于病因学的治疗是平稳控制血糖的重要方法。对于对于DPN基于发病机制的治疗已明确指出：对氧基于发病机制的治疗已明确指出：对氧化应激增高者，应使用化应激增高者，应使用-硫辛酸治疗，旨在清除氧硫辛酸治疗，旨在清除氧自由基自由基-硫辛酸的疗效和安全性数据已有证据支持，基于硫辛酸的疗效和安全性数
4、据已有证据支持，基于此，建议将此，建议将-硫辛酸作为糖尿病周围神经病变治疗硫辛酸作为糖尿病周围神经病变治疗新策略。新策略。基于发病机制的治疗策略基于发病机制的治疗策略 血糖血糖 DPN 神经元损害神经元损害 多元醇通路多元醇通路 AGE途径途径 PKC途径途径 己糖胺通路己糖胺通路 Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820 高血糖所致细胞损伤的四条信号通路高血糖所致细胞损伤的四条信号通路 四条信号通路之间没有明显联系；四条信号通路之间没有明显联系；抑制信号通路的临床试验未实现治疗突破；抑制信号通路的临床试验未实现治疗突破；所有高血糖损伤细胞类型具有一致的特点：即
5、反应性所有高血糖损伤细胞类型具有一致的特点：即反应性氧化产物（氧化产物（ROS）生成增多）生成增多 Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820 统一发病机制学说提出统一发病机制学说提出 基于以上背景，提出统一机制学说基于以上背景，提出统一机制学说 线粒体电子传递呼吸链超氧化物产生过多（氧化应激）线粒体电子传递呼吸链超氧化物产生过多（氧化应激）是高糖介导组织损伤途是高糖介导组织损伤途径径激活的主要原因激活的主要原因 血糖血糖 DPN 神经元损害神经元损害 多元醇通路多元醇通路 AGE途径途径 PKC途径途径 己糖胺通路己糖胺通路 氧氧 化化 应应 激激 Brownl
6、ee,Nature，2001，414（13）：813-820 线粒体超氧化物过度产生线粒体超氧化物过度产生激活高血糖所激活高血糖所致细胞损伤的四条通路致细胞损伤的四条通路 高糖环境下线粒体呼吸链中高糖环境下线粒体呼吸链中 氧自由基生成过多氧自由基生成过多激活激活4条旁路途径条旁路途径 多元醇通路多元醇通路 山梨醇山梨醇 神经组织摄取肌醇神经组织摄取肌醇 Na+-K+-ATP酶活性酶活性 神经细胞生理功能神经细胞生理功能 神经传导速度神经传导速度 细胞渗透性细胞渗透性，亲水性，亲水性 细胞水肿变性细胞水肿变性 神经细胞内环境和代神经细胞内环境和代谢平衡破坏谢平衡破坏 NADPH和和GSH消耗消耗
7、 神经细胞易受神经细胞易受自由基损伤自由基损伤 医学综述，2007，13（10）：761-762 多元醇通路激活多元醇通路激活神经病变神经病变 整合整合素素 基质基质 葡萄葡萄糖糖 细胞内蛋白糖基化细胞内蛋白糖基化 AGE前体前体 细胞内转运体细胞内转运体 转录因子转录因子 转录转录 蛋白蛋白 AGE受体受体 AGE受体受体 葡萄葡萄糖糖 AGE血浆血浆蛋白蛋白 生长因生长因子细胞子细胞因子因子 巨噬细巨噬细胞系膜胞系膜细胞细胞 Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820 AGE途径激活途径激活 AGE途径途径 AGE生成生成 引发信号转导级联反应引发信号转导级联
8、反应 影响细胞黏附和细胞间影响细胞黏附和细胞间反应反应 改变蛋白转运及功能改变蛋白转运及功能 与与RAGE结合结合 AGE聚积于营养神聚积于营养神经的血管壁经的血管壁 血管壁厚度血管壁厚度 管腔狭窄管腔狭窄 神经缺血缺氧性神经缺血缺氧性损害损害 医学综述，2007，13（10）：761-762 AGE途径激活途径激活神经病变神经病变 血流异常血流异常 血管性渗透血管性渗透 毛细血管毛细血管 闭塞闭塞 血管闭塞血管闭塞 前炎性基因表达前炎性基因表达 多种作用多种作用 高血糖高血糖 Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820 PKC途径激活途径激活 葡萄葡萄糖糖 葡萄
9、葡萄糖糖 6-磷酸磷酸葡萄糖葡萄糖 6-磷酸果磷酸果糖糖 糖酵解途径糖酵解途径 6-磷酸葡糖胺磷酸葡糖胺 细胞核细胞核 Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820 己糖胺通路激活己糖胺通路激活神经病变神经病变 己糖胺通路己糖胺通路 进行进行性细胞功能障碍性细胞功能障碍 神经细胞生理功能神经细胞生理功能 神经营养支持神经营养支持 致病性细胞因子（致病性细胞因子（TNF-、TGF-1）表达）表达 神经病变发生神经病变发生 医学综述，2007，13（10）：761-762 己糖胺通路激活己糖胺通路激活神经病变神经病变 糖尿病并发症糖尿病并发症 NAD(P)H 氧化酶氧化
10、酶 高血糖高血糖 过氧化亚硝酸盐过氧化亚硝酸盐 线粒体线粒体 硝基酪氨酸硝基酪氨酸 内皮功能不全内皮功能不全 黏附分子黏附分子 促炎因子促炎因子 细胞因子细胞因子 多元醇通路多元醇通路 AGE形成形成 己糖胺通路己糖胺通路 硝基酪氨酸硝基酪氨酸 Ceriello and Motz，Arterioscler Thromb Vasc Biol.May 2004 为糖尿病周围神经病变的防治提供了治疗新靶点，如自由为糖尿病周围神经病变的防治提供了治疗新靶点，如自由基清除和代谢信号通道阻断剂基清除和代谢信号通道阻断剂 抗氧化治疗在糖尿病周围神经病变治疗中的作用已日益受抗氧化治疗在糖尿病周围神经病变治疗中
11、的作用已日益受到重视到重视 传统抗氧化剂，如维生素传统抗氧化剂，如维生素E等抗氧化作用较弱，疗效不肯定。等抗氧化作用较弱，疗效不肯定。需要应用强效抗氧化剂，如需要应用强效抗氧化剂，如-硫辛酸作为治疗药物硫辛酸作为治疗药物 统一机制学说带来的启示统一机制学说带来的启示 奥力宝奥力宝-强效氧化应激抑制剂强效氧化应激抑制剂 S S CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 COOH CH CH2 SH CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 COOH CH SH 被组织摄取并转变为被组织摄取并转变为二氢硫辛酸二氢硫辛酸（DHLA），二者均是强抗氧化剂、），二者均是强抗氧化剂、-硫辛酸硫辛酸是代
12、谢性抗氧化剂是代谢性抗氧化剂,既有水溶性又有脂溶性，可深既有水溶性又有脂溶性，可深入到细胞中的各个部位抗氧化作用入到细胞中的各个部位抗氧化作用 2008年年ADA指南推荐指南推荐 Ziegler D.Diabetes Care.2008;31(Suppl2):S255-S261 清除自由基：清除自由基：硫辛酸可清除多种自由基，如反应氧簇的硫辛酸可清除多种自由基，如反应氧簇的OH-、H2O2、1O2和反应和反应氮簇的氮簇的NO-、-OONO DHLA则可清除硫辛酸无法清除的自由基，如超氧自由基和则可清除硫辛酸无法清除的自由基，如超氧自由基和ROO-等等 螯合金属离子：螯合金属离子：金属离子是产生
13、自由基的催化剂和脂质过氧化的启动剂金属离子是产生自由基的催化剂和脂质过氧化的启动剂 ALA螯合金属离子可降低螯合金属离子可降低OH-形成形成 再生其他抗氧化剂：再生其他抗氧化剂：硫辛酸和硫辛酸和DHLA激活体内其他抗氧化剂的代谢循环，形成独特的生激活体内其他抗氧化剂的代谢循环，形成独特的生物抗氧化剂再生循环网络，维持机体正常的抗氧化剂水平物抗氧化剂再生循环网络，维持机体正常的抗氧化剂水平 国外医学内分泌学分册，2005，25（4）：262-264-硫辛酸（硫辛酸（ALA）的生物学作用）的生物学作用 细胞培养证实：细胞培养证实：-硫辛酸对氧化损伤细胞的恢复效果优于维生素硫辛酸对氧化损伤细胞的恢复
14、效果优于维生素C、维生素、维生素E 刘红林等.中国药物与临床.2005,5(1):37-38 -硫辛酸（硫辛酸（ALA）强效抑制氧化应激）强效抑制氧化应激（1）显著优于其他抗氧化剂）显著优于其他抗氧化剂-硫辛酸（硫辛酸（ALA）强效抑制氧化应激）强效抑制氧化应激（2）螯合金属离子、减少自由基生成）螯合金属离子、减少自由基生成 金属离子如铁、铜等是体内外产生自由基的催化剂和脂质金属离子如铁、铜等是体内外产生自由基的催化剂和脂质过氧化的启动剂过氧化的启动剂,能催化能催化H2O2 分解产生强毒性的羟自由基分解产生强毒性的羟自由基(OH-),导致组织损伤。导致组织损伤。ALA 和其在体内转化的和其在体
15、内转化的DHLA（二氢硫辛酸）（二氢硫辛酸）能够螯合这能够螯合这些金属离子些金属离子,降低降低OH 的形成，减少组织损伤。的形成，减少组织损伤。增加神经内抗氧化剂谷胱甘肽（增加神经内抗氧化剂谷胱甘肽（GSH）水平）水平1 Diabetes，2000，49：1006-1015-硫辛酸（硫辛酸（ALA）强效抑制氧化应激）强效抑制氧化应激（3）再生其他抗氧化剂）再生其他抗氧化剂*清除自由基清除自由基 螯合金属离子螯合金属离子 减少自由基形成减少自由基形成 再生其他再生其他 抗氧化剂抗氧化剂 保护血管内皮功能保护血管内皮功能 调节血管反应性舒张调节血管反应性舒张 增加营养血管血流量增加营养血管血流量
16、增加增加Na-K-ATP酶活性酶活性 恢复周围神经恢复周围神经 能量消耗通路能量消耗通路 纠正神经肽类缺陷纠正神经肽类缺陷 促进神经纤维再生促进神经纤维再生 改善神经传导速度改善神经传导速度 氧化应激氧化应激 改善局部微环境代谢紊乱、恢复病变神经功能改善局部微环境代谢紊乱、恢复病变神经功能-硫辛酸硫辛酸 国外医学内分泌学分册，2005,25(4):262-264-硫辛酸（硫辛酸（ALA）基于统一机制，针对发病基础环节基于统一机制，针对发病基础环节 国外医学内分泌学分册，2005，25（4）：262-264-硫辛酸（硫辛酸（ALA）改善微循环）改善微循环 （1）保护血管内皮功能）保护血管内皮功能 避免血管内皮遭受氧化应激损伤避免血管内皮遭受氧化应激损伤 降低细胞间黏附分子降低细胞间黏附分子-1(ICAM21)、血管细胞黏、血管细胞黏附因子附因子-1(VCAM21)降低内皮细胞因子、内皮素，缓解内皮功能紊降低内皮细胞因子、内皮素，缓解内皮功能紊乱乱 抑制神经外膜细动脉超氧化物形成，后者使血管舒张反应性下降抑制神经外膜细动脉超氧化物形成，后者使血管舒张反应性下降2 调节调节NO介导的内皮细胞