1、2023/2/26 糖尿病脂质代谢紊乱及防治糖尿病脂质代谢紊乱及防治 山东大学齐鲁医院内分泌科山东大学齐鲁医院内分泌科任建民任建民 2023/2/26 Diabetes Mellitus Diabetes Mellipidtus CHD Risk Equivalents (ATP III)对糖尿病的认识逐步深入对糖尿病的认识逐步深入 2023/2/26 Adapted from Alexander CM,Antonello S Pract Diabet 2002;21:21-28.2/3的糖尿病患者死于心血管疾病的糖尿病患者死于心血管疾病 包括冠心病、中风、周围血管疾病在内的大血管 并发症是糖
2、尿病患者死亡和致残的主要原因.67%冠心病、中风、周围血管疾病 其它 糖尿病患者的死亡原因糖尿病患者的死亡原因 2023/2/26 动脉粥样硬化动脉粥样硬化 在新诊断的糖尿病患者中十分常见在新诊断的糖尿病患者中十分常见 心血管疾病是糖尿病致残和死亡的常见原因心血管疾病是糖尿病致残和死亡的常见原因 50%新诊断新诊断的的2型糖尿病患者伴有心血管疾型糖尿病患者伴有心血管疾 病的征象病的征象 动脉粥样硬化是糖尿病的主要死亡原因动脉粥样硬化是糖尿病的主要死亡原因 75%死于冠状动脉粥样硬化死于冠状动脉粥样硬化 25%死于脑血管和周围血管疾病死于脑血管和周围血管疾病 75%糖尿病患者因动脉粥样硬化疾病住
3、院糖尿病患者因动脉粥样硬化疾病住院 Adapted from Amos AF et al Diabet Med 1997;14:S7-S85;Hill Golden S Adv Stud Med 2002;2:364-370;Haffner SM et al N Engl J Med 1998;339:229-234;Sprafka JM et al Diabetes Care 1991;14:537-543.胰岛素抵抗胰岛素抵抗 肝脏葡萄糖肝脏葡萄糖 胰岛素分泌胰岛素分泌 餐后血糖 空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18,Number 2,2000 Over
4、 diabetes 2 2型糖尿病发生、发展过程中各种型糖尿病发生、发展过程中各种 病理生理异常的演变病理生理异常的演变 糖尿病发生糖尿病发生 NGT 2023/2/26 2 2型糖尿病患者心血管疾病死亡率型糖尿病患者心血管疾病死亡率 (伴有或不伴有心梗病史伴有或不伴有心梗病史)Haffner SM et al.NEJM 1998;339:229-234 无糖尿病，无心梗(n=1304)2型糖尿病,无心梗(n=890)无糖尿病,有心梗(n=69)2型糖尿病,有心梗(n=169)年 存活率存活率(%)2023/2/26 脂蛋白的结构脂蛋白的结构 胆固醇 磷 脂 载脂蛋白 胆固醇酯 甘油三酯 E
5、C B-100 VLDLVLDL 2023/2/26 血浆脂蛋白分类（超速离心法）血浆脂蛋白分类（超速离心法）0.95 1.006 1.02 1.10 1.10 1.20 20 40 60 80 1000 密度密度 (g/ml)g/ml)直径直径 (nm)nm)VLDL 5 10 VLDL残粒残粒 IDL VLDL 乳糜乳糜 残粒残粒 HDL3 HDL2 乳糜乳糜 微粒微粒 LDL Lp(a)sLDL 2023/2/26 富含甘油三酯的脂蛋白富含甘油三酯的脂蛋白(乳糜微粒，乳糜微粒，VLDL)VLDL)CHYLOMICRON VLDL TRIGLYCERIDE CHOLESTERYL ESTE
6、RS PHOSPHOLIPIDS FREE CHOLESTEROL PROTEINS 9095%5065%24%814%26%1216%1%47%12%610%801000nm 3080nm 乳 糜 极低密度脂蛋白 甘油三酯 胆固醇酯 磷脂 游离胆固醇 蛋白质 2023/2/26 富含胆固醇的脂蛋白（富含胆固醇的脂蛋白（LDL/HDL)LDL/HDL)LDL HDL TRIGLYCERIDE CHOLESTERYL ESTERS PHOSPHOLIPIDS FREE CHOLESTEROL PROTEINS 56%2226%3545%615%2225%7%1020%25%5%45%2025nm
7、 813nm 低密度脂蛋白 高密度脂蛋白 甘油三酯 胆固醇脂 磷酯 游离胆固醇 蛋白质 2023/2/26 小而密小而密 LDLLDL更易致动脉粥样硬化更易致动脉粥样硬化 难被 LDL 受体识别 经正常途径清除不充分 易氧化：氧化的 LDL具有内皮毒性 优先由巨噬细胞吞噬 黄瘤细胞 动脉粥样硬化斑块 2023/2/26 乳糜微粒的代谢乳糜微粒的代谢 甘油三酯甘油三酯 Apo A,B-48 胆固醇酯胆固醇酯 游离脂肪酸游离脂肪酸 HDL 脂蛋白脂酶脂蛋白脂酶 毛细管毛细管 游离胆固醇游离胆固醇 肝肝 ApoE 受体受体 溶解溶解 乳糜微粒乳糜微粒 乳糜残粒乳糜残粒 2023/2/26 Liver
8、 FC CE CE VLDL CE CE CE 周围组织细胞周围组织细胞 CE LDL HDL TG TG 游离脂肪酸游离脂肪酸 LDL 受体受体 LCAT LPL FC TG 脂肪组织脂肪组织 其他组织其他组织 TG Liver LDL 受体受体 新合成新合成 游离脂肪酸游离脂肪酸 脂肪组织脂肪组织 内源性脂蛋白通路内源性脂蛋白通路 2023/2/26 病因与发病机制病因与发病机制 2023/2/26 影响糖尿病血脂代谢的因素影响糖尿病血脂代谢的因素 糖尿病类型 血糖控制程度 胰岛素抵抗和内脏型（中心型）肥胖 糖尿病肾病 遗传因素（apoE，LPL基因突变等）性别 吸烟 其他 2023/2/
9、26 胰岛素作用不足胰岛素作用不足 胰岛素抑制FFA释放的作用减弱，增加了FFA到达肝脏的量，可能增加VLDL和ApoB100的合成 LPL活性降低，TG不能从VLDL中分 离，血TG增加 脂肪酸氧化增强，大量乙酰CoA致 肝脏胆固醇合成增加，血TC升高 2023/2/26 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰岛素受体水平较正常低 高胰岛素血症可通过刺激交感神经兴奋，使LPL下调，TG分解减少 HTGL活性与胰岛素浓度成正相关 高胰岛素血症患者血清和淋巴液ApoAI浓度显著降低，从而影响HDL的浓度及功能 2023/2/26 CM VLDL 脂肪组织脂肪组织 残粒残粒 肝脏摄取肝脏摄取 HDL FC CE
10、 TG 胰岛素抑制胰岛素抑制 肝脏肝脏 小肠小肠 脂肪组织脂肪组织 毛细血管毛细血管 内皮内皮 LPL 胰岛素促进胰岛素促进 FFA TG 正常情况下餐后脂质代谢正常情况下餐后脂质代谢 2023/2/26 CM VLDL 脂肪组织脂肪组织 残粒残粒 肝脏摄取肝脏摄取 HDL FC CE TG 肝脏肝脏 小肠小肠 脂肪组织脂肪组织 毛细血管毛细血管 内皮内皮 LPL 胰岛素激活障碍胰岛素激活障碍 FFA TG 胰岛素抵抗时餐后脂质代谢胰岛素抵抗时餐后脂质代谢 加速加速 加速加速 2023/2/26 血脂异常血脂异常 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 sLDL 富含富含TG颗粒颗粒 HL LPL TG清除清除
11、 HDLC 内脏脂肪内脏脂肪,FFA 流出和流出和TG，ApoB分泌分泌 2023/2/26 高胰岛素血症高胰岛素血症 葡萄糖耐量下降葡萄糖耐量下降 葡萄糖利用葡萄糖利用 VLDL分泌分泌 HTG FFA 葡萄糖产生葡萄糖产生 FFA 胰岛素胰岛素 抵抗抵抗 脂解脂解 HDL-C sLDL 胰岛素抵抗对代谢的影响胰岛素抵抗对代谢的影响 2023/2/26 肥胖肥胖 可促进肝脏输出含ApoB的脂蛋白，继而使LDL和VLDL的生成增加 肥胖可使全身的胆固醇合成增加，引起肝内胆固醇池扩大，因而抑制LDL受体的合成 肥胖症患者血浆FFA明显增加 2023/2/26 糖尿病肾病糖尿病肾病 是影响糖尿病患
12、者血浆脂质水平的一个重要因素。有微量白蛋白尿的患者，血浆TG、VLDL、LDL水平均较高，而HDL水平较低。血脂异常情况随糖尿病肾病的发展及肾衰的加重而恶化。2023/2/26 吸烟吸烟 吸烟者血TC水平较不吸烟者高，推测可能与血中CO浓度有关 吸烟与血HDL-C的浓度成负相关 吸烟者血TG水平亦高，因为香烟中含有尼古丁和CO，可通过刺激交感神经释放儿茶酚胺，使FFA增加,被脂肪组织摄取形成TG，且儿茶酚胺又能促进脂质从脂肪组织中的释放 LDL易被氧化 2023/2/26 其其 他他 年龄 性别 活动 微量元素 药物 2023/2/26 糖尿病脂质代谢紊乱的特征糖尿病脂质代谢紊乱的特征 202
13、3/2/26 2型糖尿病血脂异常的特点型糖尿病血脂异常的特点 TG 3040，其中其中104.5mmol/L (400mg/dl)HDL VLDL(TC)/磷脂比率显著增高磷脂比率显著增高 LDL或或，但微密小颗粒，但微密小颗粒LDL 以上这些异常都有致动脉粥样硬化的作用，并共同构成 一组相关的危险因素。2023/2/26 糖尿病常见的血脂异常糖尿病常见的血脂异常 脂蛋白结构和大小变化（小而密脂蛋白结构和大小变化（小而密LDLLDL）脂代谢相关酶活性改变（脂代谢相关酶活性改变（LPLLPL、HLHL）胆固醇逆转运障碍胆固醇逆转运障碍 载脂蛋白糖化载脂蛋白糖化 脂蛋白氧化脂蛋白氧化 Lp(a)L
14、p(a)升高和修饰。升高和修饰。2023/2/26 1 1型糖尿病血脂异常型糖尿病血脂异常 血脂血脂 血糖控制差血糖控制差 血糖控制好血糖控制好 总胆固醇总胆固醇 增加增加 正常或降低正常或降低 甘油三酯甘油三酯 增加增加 正常或降低正常或降低 VLDL-C 增加增加 正常或降低正常或降低 LDL-C 正常或增加正常或增加 正常或降低正常或降低 HDL-C 低下低下 正常或升高正常或升高 2023/2/26 2 2 型糖尿病血脂水平与血糖的关系型糖尿病血脂水平与血糖的关系 血脂血脂血糖控制差血糖控制差 血糖控制好血糖控制好总胆固醇总胆固醇增加增加正常或降低正常或降低甘油三酯甘油三酯显著增加显著
15、增加增加增加VLDL-C显著增加显著增加增加增加LDL-C增加增加正常正常HDL-C低下低下低下低下2023/2/26 糖尿病脂质代谢紊乱的危害糖尿病脂质代谢紊乱的危害 2023/2/26 2型糖尿病大血管病变型糖尿病大血管病变 基础病变为动脉粥样硬化 是死亡的最主要原因 冠心病的危险性增加24倍 脑卒中的危险性增加410倍 外周血管疾病（特别是糖尿病足）的危险性增加710倍 2023/2/26 UKPDS(UKPDS(英国前瞻性糖尿病研究英国前瞻性糖尿病研究)主要冠心病危险因素的影响主要冠心病危险因素的影响 预期危险性降低率收缩压降低10mmHg15%HbA1c减少1%11%LDL-C降低1
16、mmol/l57%HDL-C增加0.1mmol/l15%Annals of Internal Medicine 1996;124,1362023/2/26 UKPDS(UKPDS(英国前瞻性糖尿病研究英国前瞻性糖尿病研究)冠心病危险性降低的优先冠心病危险性降低的优先顺序 1.LDL-C 2.DBP 3.Smoking 4.HDL-C 5.HbA1c Turner RC et al.BMJ 1998;316:823-828 2023/2/26 冠心病风险比估算冠心病风险比估算 LDLLDL-C 1mmol/L:1.57(1.37C 1mmol/L:1.57(1.37-1.79)1.79)HDLHDL-C 0.1mmol/L:0.15(0.08C 0.1mmol/L:0.15(0.08-0.22)0.22)SBP 10mm Hg :1.15(1.08SBP 10mm Hg :1.15(1.08-1.23)1.23)HbA1C 1%:1.11HbA1C 1%:1.11（1.021.02-1.20)1.20)2023/2/26 2 2型糖尿病型糖尿病TGTG水平与血管并发症的关系水平与血管并发