1、淋巴瘤与发热淋巴瘤与发热 武汉协和医院血液病学研究所武汉协和医院血液病学研究所 邹邹 萍萍 主要内容主要内容 淋巴瘤的概况淋巴瘤的概况 淋巴瘤与发热淋巴瘤与发热 淋巴瘤与噬血细胞综合征淋巴瘤与噬血细胞综合征 淋巴瘤的概况淋巴瘤的概况 恶性淋巴瘤是淋巴结及（或）淋巴结外淋巴组织的恶性肿瘤 西方国家淋巴瘤的发病率居癌肿第6 6位 我国淋巴瘤的发病率居癌肿第9 9位（男性），第1111位（女性）发病高峰：3131-4040岁 NHLNHL发病率以每年3%3%-4%4%的速度增长 预后显著差异（惰性、侵袭性、高侵袭性，预后显著差异（惰性、侵袭性、高侵袭性，5 5年生存率年生存率70%70%、50%50
2、%、30%30%）疗效明显改善（可“治愈”）疗效明显改善（可“治愈”）概概 述述 非霍奇金淋巴瘤（非霍奇金淋巴瘤（NHLNHL）发病率逐年增加发病率逐年增加 http:/seer.cancer.gov/statfacts/html/nhl.html 分期分期 成熟成熟B细细胞、胞、T细细胞及胞及NK细细胞胞肿肿瘤的瘤的WHO分分类类（2008）成熟成熟B细细胞胞肿肿瘤瘤 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 B-细胞前淋巴细胞白血病 脾边缘区淋巴瘤 毛细胞白血病 脾淋巴瘤/白血病，不能分类*脾弥漫红髓小B细胞淋巴瘤*毛细胞白血病-变异型*淋巴母细胞淋巴瘤 华氏巨球蛋白血症（Waldenstrm
3、s巨球蛋白血症）重链病 重链症 重链症 Mu重链症 浆细胞骨髓瘤 孤立性骨浆细胞瘤 骨外浆细胞瘤 结外粘膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤 结内边缘区B细胞淋巴瘤*儿童结内边缘带B细胞淋巴瘤*滤泡性淋巴瘤 儿童滤泡性淋巴瘤*原发皮肤滤泡中心淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），非特殊类型 T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤 原发中枢神经弥漫大B细胞淋巴瘤 老年人EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤*原发性皮肤DLBCL，腿型 慢性炎症相关性DLBCL 淋巴瘤样肉芽肿 原发性纵膈（胸腺）大B细胞淋巴瘤 血管内大B细胞淋巴瘤 ALK阳性弥漫大B细胞淋巴瘤 浆母细胞性淋巴瘤 起源于HHV8阳性
4、的多中心Castleman病的大B细胞淋巴瘤 原发性渗漏性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤 介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间的不能分类 的B细胞淋巴瘤 介于弥漫大B细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤之间的不能 分类的B细胞淋巴瘤 *斜体字的组织学类型是暂定类型，WHO工作组认为目前 尚无足够证据表明其为独立疾病。非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤 分期分期 成熟成熟T细细胞及胞及NK细细胞胞肿肿瘤的瘤的WHO分分类类（2008）成熟成熟T细细胞胞肿肿瘤及瘤及NK细细胞胞肿肿瘤瘤 霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤 T-细胞前淋巴细胞 白血病 T大颗粒淋巴细胞白血病 慢性NK细胞淋巴增殖性疾病*侵袭性NK细胞白血病 儿童
5、系统性EBV阳性T细胞增殖性疾病（与慢性活 动性EBV感染相关）种痘水疱样淋巴瘤 成人T细胞白血病/淋巴瘤 结外NK/T细胞淋巴瘤 肝脾T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 蕈样霉菌病 S zary综合征 原发性皮肤CD30阳性T细胞淋巴增生性疾病 淋巴瘤样丘疹病 原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤 原发性皮肤-T细胞淋巴瘤 原发性皮肤侵袭性表皮CD8阳性细胞毒性T淋巴瘤*外周T细胞淋巴瘤，非特殊类型 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤 间变性大细胞淋巴瘤，ALK阳性 间变性大细胞淋巴瘤，ALK阴性*结节性淋巴细胞为主淋巴瘤 经典霍奇金淋巴瘤 结节硬化型 淋巴丰富型 混合细胞型 淋巴细胞消减型 移植后淋巴
6、移植后淋巴组织组织 增生性疾病（增生性疾病（PTLD）早期病损 浆细胞增生 单核细胞增多症样PTLD 多发性PTLD 单形性PTLD（B-、T/NK细胞型）#经典霍奇金淋巴瘤型PTLD 引自：Swerdlow SH,Campo E,Harris NL,et al.Word Health Organization Classification of Tumours of the Haematopoletic and Lymphoid Tissues.IARC Press:Lyon 2008.*斜体字的组织学类型是暂定类型，WHO工作组认为目前尚无足够证据表明其为独立疾病。#这些病损根据相应白血病
7、或淋巴瘤来进行分类。非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤 淋巴瘤伴发热淋巴瘤伴发热 肿瘤性发热占肿瘤性发热占FUO的的20%淋巴瘤以发热为首发表现占淋巴瘤以发热为首发表现占14%-20%Hodgkin Lymphoma (HL)Hodgkin Lymphoma (HL)NonNon-Hodgkin Lymphoma (NHL)Hodgkin Lymphoma (NHL)HL：周期热（周期热（Pel-Ebstein热）占热）占15%的患者的患者 伴有周期热的伴有周期热的HL病程可长达病程可长达3-4年年 病程早期发热占病程早期发热占30%-50%NHL：高恶性度淋巴瘤发热比例高高恶性度淋巴瘤发热比例高
8、NK/T、弥漫大、弥漫大B、淋巴母细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤 结外淋巴瘤伴发热最易误诊结外淋巴瘤伴发热最易误诊 以发热为主要或唯一表现，以发热为主要或唯一表现，40%病变隐匿病变隐匿 病变广泛者常伴有发热病变广泛者常伴有发热 病变进展，扩散者易伴有发热病变进展，扩散者易伴有发热 病因：病因：感染性感染性 非感染性非感染性 感染性发热原因 免疫功能低下伴发热免疫功能低下伴发热 中性粒细胞缺乏、免疫功能缺陷、菌群失中性粒细胞缺乏、免疫功能缺陷、菌群失调、调、生理屏障受损生理屏障受损 感染性发热的诊断 中性粒细胞减少中性粒细胞减少/缺乏缺乏 体温体温38.5连续三天，不能以常见非感染连续三天，不能
9、以常见非感染性发热解释者性发热解释者 有感染的系统表现或影像学特征有感染的系统表现或影像学特征 符合符合3条中之条中之2条即可诊断感染性发热条即可诊断感染性发热 非感染性发热非感染性发热 发热的机制发热的机制 肿瘤组织核蛋白亢进肿瘤组织核蛋白亢进 肿瘤细胞坏死肿瘤细胞坏死 人体白细胞对组织坏死的反应人体白细胞对组织坏死的反应 肿瘤组织释放内源性致热原肿瘤组织释放内源性致热原 病例病例 1 1 男，男，5252岁岁 间断高热一月余，抗生素治疗无效间断高热一月余，抗生素治疗无效 多项检查正常，多项检查正常，ENA(ENA(-),),甲免全套（甲免全套（-），结核），结核试验（试验（-）骨髓细胞学可
10、见异常细胞骨髓细胞学可见异常细胞 PETPET-CTCT：脾脏稍大，代谢增高：脾脏稍大，代谢增高 脾脏切除，病检：弥漫大脾脏切除，病检：弥漫大B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 病例病例 2 2 5959岁男性患者岁男性患者 因“畏寒发热一月”入院因“畏寒发热一月”入院 患者于患者于1 1月前开始无明显诱因出现畏寒发热，体温达月前开始无明显诱因出现畏寒发热，体温达39.039.0以上，可自行出汗退热，每日发作以上，可自行出汗退热，每日发作1 1-2 2次，伴咳嗽、次，伴咳嗽、咳少许白色泡沫痰，无皮疹及关节疼痛。曾在市某医院给咳少许白色泡沫痰，无皮疹及关节疼痛。曾在市某医院给予“头孢菌素类”抗生素静滴予
11、“头孢菌素类”抗生素静滴7 7天，后改用“喹诺酮类”天，后改用“喹诺酮类”抗菌药静滴抗菌药静滴2 2天，症状无明显改善天，症状无明显改善 入院检查入院检查 血常规：血常规：WBC 6.54G/L，Hb 116g/L，N 63.6%,L 21.9%肝肾电正常，总蛋白肝肾电正常，总蛋白52g/L，白蛋白，白蛋白29g/L，LDH 626U/L 尿常规：蛋白尿常规：蛋白2+，潜血，潜血2+血沉血沉59mm/h，hsCRP 63.7mg/l，降钙素原，降钙素原23.96ng/ml ENA全套（全套（-），），ANCA全套（全套（-），病毒全套（），病毒全套（-）结核相关抗体结核相关抗体（-）脾大，代谢
12、弥散增高，脾大，代谢弥散增高，建议结合专科检查进一步除外淋巴建议结合专科检查进一步除外淋巴瘤等血液系统疾病瘤等血液系统疾病 双侧颈部小淋巴结部分代谢轻度增高，右颈部双侧颈部小淋巴结部分代谢轻度增高，右颈部区稍著，区稍著，多考虑炎性变多考虑炎性变 纵隔及双肺门淋巴结，部分代谢轻度增高，多为非特异性纵隔及双肺门淋巴结，部分代谢轻度增高，多为非特异性改变改变 全身其余探测部位未见明显恶性肿瘤病变浸润及转移征象全身其余探测部位未见明显恶性肿瘤病变浸润及转移征象 PET-CT CD5阳性的弥漫大阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤，累及脾门淋巴结（细胞淋巴瘤，累及脾门淋巴结（3/3枚）枚）免疫组化染色示肿瘤细胞：免
13、疫组化染色示肿瘤细胞：CD20(+)CD5(+)MUM(+)PAX5(+)BCL2(+)Ki67(LI:90%)CD3(-)CD21(-)CD30(-)CD10(-)BCL6(-)CyclinD1(-)原位杂交检测原位杂交检测EBV：EBER（-）脾脏病检脾脏病检 该病例诊断：该病例诊断：高恶性度淋巴瘤结外浸润高恶性度淋巴瘤结外浸润 确诊后二次骨穿淋巴瘤骨髓浸润确诊后二次骨穿淋巴瘤骨髓浸润 提示疾病进展提示疾病进展 淋巴瘤并发热特征淋巴瘤并发热特征 无规律可循，可伴有盗汗，体重下降，全身中毒无规律可循，可伴有盗汗，体重下降，全身中毒症状不明显症状不明显 抗感染治疗无效抗感染治疗无效 皮质激素，
14、非甾体类药物可退热皮质激素，非甾体类药物可退热 可伴有可伴有/多系统受损征象多系统受损征象 易并发噬血细胞综合征易并发噬血细胞综合征 淋巴瘤与噬血细胞综合征淋巴瘤与噬血细胞综合征 男，6868岁，公职人员 持续高热三周入院 入院时，发热、脾大、黄疸、DICDIC、（纤原降低）、铁蛋白20000ng/ml20000ng/ml，高甘油三酯血症 入院诊断：FUO FUO 噬血细胞综合征 确诊：骨髓活检 T T细胞淋巴瘤 获得性噬血细胞综合征 病例病例 1 病例病例 2 2 男、6767岁 高热二月余入院 间断高热二月余，体温39.7 39.7-37 37，抗生素治 疗无效 PETPET-CTCT阴性
15、（肝脾淋巴结肿大，代谢不高）骨髓细胞学：发现异常细胞克隆群，占34%34%免疫标记为NKNK细胞来源 入院诊断：FUO FUO 获得性噬血细胞综合征 确诊：NKNK细胞白血病 获得性噬血细胞综合征 淋巴瘤与噬血细胞综合征淋巴瘤与噬血细胞综合征 由于骨髓或淋巴组织中巨噬细胞受肿瘤刺激后，吞由于骨髓或淋巴组织中巨噬细胞受肿瘤刺激后，吞噬各种血细胞的一组临床症候群噬各种血细胞的一组临床症候群 临床特征：发热，肝脾或淋巴结肿大，全血细胞减临床特征：发热，肝脾或淋巴结肿大，全血细胞减少，少，3/43/4骨髓噬血细胞增多（骨髓噬血细胞增多（2%2%），肝功能异常，），肝功能异常，病死率达病死率达80%80
16、%继发性HLS病因分型 感染相关性感染相关性 大多由病毒感染引起，半数以上为大多由病毒感染引起，半数以上为EBV疱疹病毒，疱疹病毒，CMV 也可由细菌、真菌、原虫等感染引起也可由细菌、真菌、原虫等感染引起 肿瘤相关性肿瘤相关性 可发生于恶性肿瘤治疗前或治疗过程中可发生于恶性肿瘤治疗前或治疗过程中 多见于急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、生多见于急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、生殖细胞肿瘤、胸腺瘤等，其中以淋巴瘤最为常见，成人多殖细胞肿瘤、胸腺瘤等，其中以淋巴瘤最为常见，成人多于儿童，于儿童，NK/T最为多见最为多见 病因分析-文献资料 文献一：北京协和医院邹农等，文献一：北京协和医院邹农等，2007年年 确诊确诊HLS 34例（男例（男/女女=20/14）病因确诊：病因确诊：病毒感染病毒感染 11例例 32.4%细菌感染细菌感染 3例例 8.8%NHL 9例例 26.5%免疫系统疾病免疫系统疾病 5例例 14.7%病因未明病因未明 6例例 17.6%文献二：北京友谊医院王昭等，文献二：北京友谊医院王昭等，20092009年年 病毒感染病毒感染 12例例 细菌感染细菌感