1、糖尿病痛性糖尿病痛性 神经病变神经病变 山东大学齐鲁医院山东大学齐鲁医院 疼痛科疼痛科 孙颖娇孙颖娇 主要内容主要内容 定义定义 发病机制发病机制 临床表现临床表现 诊断诊断 药物治疗药物治疗 其他治疗其他治疗 糖尿病神经病变糖尿病神经病变 糖尿病神经病变是糖尿病患者中最常见也是最易糖尿病神经病变是糖尿病患者中最常见也是最易致残的慢性并发症之一。致残的慢性并发症之一。目前糖尿病神经病变的发病机制包括多元醇通路目前糖尿病神经病变的发病机制包括多元醇通路亢进、非酶蛋白质糖基化、肌醇耗竭及脂代谢异亢进、非酶蛋白质糖基化、肌醇耗竭及脂代谢异常在内的代谢学说，和血供障碍学说、氧化应激常在内的代谢学说，和
2、血供障碍学说、氧化应激学说、神经营养因子的缺乏以及免疫学说。学说、神经营养因子的缺乏以及免疫学说。产生背景是长期高血糖。产生背景是长期高血糖。糖尿病神经病变糖尿病神经病变 全身性神经病变：全身性神经病变：典型糖尿病周围神经病变，典型糖尿病周围神经病变，即慢性远端对称性感觉运即慢性远端对称性感觉运动性多发性神经病变动性多发性神经病变(DSPN)；非典型的糖尿病周围神经非典型的糖尿病周围神经病变，其典型的临床表现病变，其典型的临床表现包括疼痛和自主神包括疼痛和自主神 经症状；经症状；局灶性多局灶性神经局灶性多局灶性神经病变：病变：多发性单神经病变；多发性单神经病变；腰骶部神经病变；腰骶部神经病变；
3、胸神经病变；胸神经病变；颈部神经病变。颈部神经病变。定义定义 无论是何种亚型的糖尿病神经病变，都可无论是何种亚型的糖尿病神经病变，都可引起躯体的疼痛。引起躯体的疼痛。国际疼痛研究协会最近提出关于糖尿病周国际疼痛研究协会最近提出关于糖尿病周围神经痛围神经痛(NP)的定义：糖尿病周围感觉运的定义：糖尿病周围感觉运动性神经异常直接引起的疼痛。动性神经异常直接引起的疼痛。属于神经病理性疼痛的一种。属于神经病理性疼痛的一种。发病机制发病机制 生理条件下，周围神经是通过小神经纤维包括生理条件下，周围神经是通过小神经纤维包括C型型无髓纤维和无髓纤维和A型有髓纤维传导痛觉的。而糖尿病型有髓纤维传导痛觉的。而糖
4、尿病痛性神经病变中，大的有髓神经纤维痛性神经病变中，大的有髓神经纤维(A型和型和A型型)也参与其中。也参与其中。病程早期小神经纤维的减少或缺失导致了感觉异病程早期小神经纤维的减少或缺失导致了感觉异常，如灼热感和针刺感，其中，常，如灼热感和针刺感，其中，A型神经纤维的型神经纤维的减少引起冷觉的丧失，而减少引起冷觉的丧失，而C 型无髓纤维的减少会型无髓纤维的减少会导致温觉的丧失。导致温觉的丧失。发病机制发病机制 同时，小的无髓表皮纤维的逐渐丢失引起一种同时，小的无髓表皮纤维的逐渐丢失引起一种持久性的类似于浅表烧伤的疼痛感，以及温觉持久性的类似于浅表烧伤的疼痛感，以及温觉与痛觉的慢慢消失。而伴随的与
5、痛觉的慢慢消失。而伴随的C型表皮纤维和型表皮纤维和大的有髓纤维远端的丢失也与肢体远端的感觉大的有髓纤维远端的丢失也与肢体远端的感觉异常和感觉迟钝相关。异常和感觉迟钝相关。目前，糖尿病神经病变不同阶段中疼痛的产生目前，糖尿病神经病变不同阶段中疼痛的产生机制仍未完全明确，其中机制仍未完全明确，其中小神经受损在整个病小神经受损在整个病程中的确切角色需进一步了解。程中的确切角色需进一步了解。临床表现临床表现 患者主诉以疼痛为主，对疼痛性质的描述各式患者主诉以疼痛为主，对疼痛性质的描述各式各样，以烧灼样、刀割样、虫咬样、撕裂样、各样，以烧灼样、刀割样、虫咬样、撕裂样、针刺样疼痛较多，夜间尤剧。针刺样疼痛
6、较多，夜间尤剧。其程度及时间因人而异，自轻微到剧烈，从反其程度及时间因人而异，自轻微到剧烈，从反复的短暂性或一过性至持续疼痛均有描述。复的短暂性或一过性至持续疼痛均有描述。神经病理性疼痛典型表现神经病理性疼痛典型表现 临床表现临床表现 除疼痛外，可伴有其他感觉异常，如麻木、蚁走感、除疼痛外，可伴有其他感觉异常，如麻木、蚁走感、搔痒或感觉过敏、感觉减退或感觉缺失，后者尤为搔痒或感觉过敏、感觉减退或感觉缺失，后者尤为严重，因易招致足的损伤、感染及溃疡，并有导致严重，因易招致足的损伤、感染及溃疡，并有导致截肢的危险。截肢的危险。常伴有痛觉过敏，例如正常不引起疼痛的触摸及冷、常伴有痛觉过敏，例如正常不
7、引起疼痛的触摸及冷、热刺激均可诱发明显的疼痛感。热刺激均可诱发明显的疼痛感。一般无运动障碍，但部分患者可有跟膝反射消失。一般无运动障碍，但部分患者可有跟膝反射消失。临床表现临床表现 在一项样本量为在一项样本量为105人的关于糖尿病周围神经病人的关于糖尿病周围神经病变变(DPN)的临床调查中数据显示，疼痛定位更常的临床调查中数据显示，疼痛定位更常见于：双足见于：双足96，单足，单足69，脚趾，脚趾67，单侧，单侧足背足背54，双手，双手39，足底，足底37，小腿，小腿37，足跟足跟32。疼痛严重地影响患者的日常生活，特别是睡眠疼痛严重地影响患者的日常生活，特别是睡眠质量。质量。Galer BS，
8、Gianas A，Jensen MPPainful diabetic neuropathy：epidemiology，pain description，and quality of lifeJDiabetes Res Clin Pract，2000，47(2)：1238 诊断诊断 根据病史、临床症状体征及神经检查糖尿病痛性神根据病史、临床症状体征及神经检查糖尿病痛性神经病变一般可以诊断。经病变一般可以诊断。电生理检查对痛性神经病变的诊断一般意义不大，电生理检查对痛性神经病变的诊断一般意义不大，肌电图及神经传导速度检查常为正常结果，但不能肌电图及神经传导速度检查常为正常结果，但不能除外本病。因其
9、主要反映大神经纤维病变，而糖尿除外本病。因其主要反映大神经纤维病变，而糖尿病痛性神经病变主要为小神经纤维受累。病痛性神经病变主要为小神经纤维受累。此类患者，可以采用更为特异的神经检查法此类患者，可以采用更为特异的神经检查法，如感，如感觉定量检测。觉定量检测。诊断诊断 感觉定量检测感觉定量检测(quantitative sensory testing，QST)是一种能对感觉进行定馈判断的神经物理是一种能对感觉进行定馈判断的神经物理学技术，主要通过测定皮肤的温度觉与震动觉来学技术，主要通过测定皮肤的温度觉与震动觉来定量的评估感觉神经的功能。定量的评估感觉神经的功能。QST包括定量温度觉检查包括定量
10、温度觉检查(QTT)、定量振动觉检、定量振动觉检查查(QVT)和感觉趋势阈值和感觉趋势阈值(CPTS)。其中其中QTT通通过测定患者的冷感觉阈值和热感觉阈值，评价有过测定患者的冷感觉阈值和热感觉阈值，评价有髓的髓的A纤维和无髓的纤维和无髓的C类小纤维功能，对小纤维类小纤维功能，对小纤维神经病诊断分期、长期随访有重要作用。神经病诊断分期、长期随访有重要作用。感觉定量检测感觉定量检测 根据根据2008年国际疼痛学会推荐的神经痛分级系统，当年国际疼痛学会推荐的神经痛分级系统，当感觉下肢疼痛，且有明确的与神经病灶一致的感觉缺感觉下肢疼痛，且有明确的与神经病灶一致的感觉缺失时，认为疼痛是神经源性的。失时
11、，认为疼痛是神经源性的。若还未发现明确的神经病灶，但又不能排除神经痛时，若还未发现明确的神经病灶，但又不能排除神经痛时，疼痛和感觉缺失的类型对我们判断疼痛来源具有十分疼痛和感觉缺失的类型对我们判断疼痛来源具有十分重要的作用。重要的作用。如果疼痛症状提示神经痛，但是没有临床检查和神经如果疼痛症状提示神经痛，但是没有临床检查和神经损害的检测可应用，也不能排除神经源性疼痛。因为损害的检测可应用，也不能排除神经源性疼痛。因为某些疼痛感高度提示神经源性疼痛，如双下肢对称性某些疼痛感高度提示神经源性疼痛，如双下肢对称性针刺样痛及双下肢痛觉、温觉及震动觉对称性丢失是针刺样痛及双下肢痛觉、温觉及震动觉对称性丢
12、失是糖尿病神经痛最具特征性的症状。糖尿病神经痛最具特征性的症状。感觉定量检测感觉定量检测 在临床上，感觉定量检测是检测在临床上，感觉定量检测是检测感觉缺失和感觉缺失和小神经纤维功能异常小神经纤维功能异常的有用工具。的有用工具。QST作为一种诊断疼痛相关感觉异常的敏感作为一种诊断疼痛相关感觉异常的敏感指标，也可在糖尿病神经病变患者纵向评估指标，也可在糖尿病神经病变患者纵向评估中用来记录感觉阈值的改变中用来记录感觉阈值的改变。糖尿病神经病变疼痛处理指南糖尿病神经病变疼痛处理指南 AAN等学会共同发布 糖尿病神经病变疼痛处理指南（2011年）目前已存在治疗DPN的有效方法，但多数因副作用而限制了其应
13、用 治疗对躯体功能和QOL的影响方面，较少有研究提供充分信息 明确在DPN患者中使用的药物(抗惊厥药、抗抑郁药和阿片类等)和非药物(电刺激、磁场治疗、低强度激光治疗和瑜伽等)治疗在减轻疼痛及改善躯体功能和生活质量(QOL)方面的有效性 对19602008年间的相关文献进行系统综述对特殊患者的临床评估和治疗提供可选择的方案 依据AAN有关治疗性文献的证据分类标准对纳入的研究进行分类 C级(证据级别较弱)A级(证据级别强)指南推荐意见 B级(证据级别中等)U级(证据不充分)目前无充分证据支持或反对使用抗惊厥药托吡酯、抗抑郁药地昔帕明、丙咪嗪和氟西汀或联用去甲替林和氟奋乃静 目前亦无充分证据显示，使
14、用维生素类药物(包括-硫辛酸等)或联用阿米替林和电疗可被用于治疗DPN 指南推荐意见 在加巴喷丁治疗中加入文拉法辛或可具更佳效果 利多卡因贴片或可用于治疗DPN 加巴喷丁、丙戊酸钠、阿米替林、文拉法辛、度洛西汀、硫酸吗啡、曲马多、羟考酮、辣椒素可被用于DPN治疗 普瑞巴林被证实有效，应被用于DPN治疗 治疗药物治疗药物 1.1.抗癫痫药：抗癫痫药：加巴喷丁、普瑞巴林加巴喷丁、普瑞巴林 2.2.阿片类镇痛药物：阿片类镇痛药物：曲马多、吗啡、羟考酮曲马多、吗啡、羟考酮 3.3.局部麻醉药：局部麻醉药：利多卡因利多卡因 4.4.抗抑郁剂：抗抑郁剂：阿米替林、帕罗西汀、文拉法辛阿米替林、帕罗西汀、文拉
15、法辛 5.5.其他：其他：牛痘疫苗致炎兔皮提取物、牛痘疫苗致炎兔皮提取物、-硫辛酸、硫辛酸、单唾液酸四已糖神经节甘脂等单唾液酸四已糖神经节甘脂等 加巴喷丁加巴喷丁 1、对、对NMDA（N-甲基甲基-D-天冬氨酸）受体的拮抗作天冬氨酸）受体的拮抗作用：用：NMDA受体复合物活化时引起钙离子内流，在受体复合物活化时引起钙离子内流，在疼痛刺激引起的中枢敏化过程中起关键作用。疼痛刺激引起的中枢敏化过程中起关键作用。2、对中枢神经系统钙离子通道的拮抗和对外周神经、对中枢神经系统钙离子通道的拮抗和对外周神经的抑制作用：通过抑制神经原细胞的钙离子内流，的抑制作用：通过抑制神经原细胞的钙离子内流，降低了兴奋性
16、氨基酸的释放（如谷氨酸）降低了兴奋性氨基酸的释放（如谷氨酸）3、对、对GABA(-氨基丁酸氨基丁酸)介导的传入通路的抑制介导的传入通路的抑制（减少了兴奋性传入信号）引起对中枢神经系统的（减少了兴奋性传入信号）引起对中枢神经系统的作用：增加作用：增加GABA的合成和减少的合成和减少GABA的降解的降解 加巴喷丁（派汀）加巴喷丁（派汀）剂型剂型:每片每片0.3g 3 h后达最大血药浓度后达最大血药浓度 不与血浆蛋白结合，平均消除半衰期为不与血浆蛋白结合，平均消除半衰期为5-7 h 首次给药首次给药0.3g qd，第二日，第二日0.3g bid，第三日，第三日0.3g tid，观察，观察3-5天，若疼痛缓解，继续该剂天，若疼痛缓解，继续该剂量治疗；效果欠佳者调整剂量。量治疗；效果欠佳者调整剂量。加巴喷丁（派汀）加巴喷丁（派汀）消化系统：腹泻、便秘、口干、恶心、呕吐、胃肠消化系统：腹泻、便秘、口干、恶心、呕吐、胃肠胀气。胀气。代谢和营养紊乱：体重增加、高血糖。代谢和营养紊乱：体重增加、高血糖。神经系统：眩晕，嗜睡，以及周围性水肿；共济失神经系统：眩晕，嗜睡，以及周围性水肿；共济失调、思维异常、