1、甲状腺相关性眼病的诊治(thyroid associated ophthal-mopathy，TAO)2013-08 甲状腺相关性眼病TAO TAO是器官特异性自身免疫性疾病 又名Graves 眼病(Graves ophthalmopathy，GO)、内分泌突眼、浸润性突眼、甲状腺眼病、恶性突眼、甲状腺相关性免疫眼眶病等。1991年，Wall和Weetman提出GO应称为TAO，因眼病可发生于不同甲功状态：甲亢，亦可见于慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能减退和甲状腺功能正常者，后者在眼病随诊过程中可出现甲功异常。眼科称甲亢伴眼病为GD眼病型，甲功正常仅有眼病者称为眼型GD。TAO这一命名强调了
2、眼病与多种甲状腺疾病的关系，已逐渐被接受。TAO的表现的表现 眼球运动障碍眼球运动障碍 角膜外露角膜外露 软组织炎症软组织炎症 视神经损伤视神经损伤 突眼突眼 眼睑挛缩眼睑挛缩 Courtesy of Dr.Petros Perros 内容内容 1 1、概述、概述 2 2、TAOTAO的发病机理的发病机理 3 3、TAOTAO病程和活动性评判病程和活动性评判 4 4、治疗、治疗 TAOTAO的流行病学的流行病学 GDGD患者中患者中30%30%-45%45%有眼征或眼部的症状，但有眼征或眼部的症状，但多为亚临床型。多为亚临床型。临床明显的临床明显的TAOTAO仅占仅占GDGD甲亢的甲亢的5%5
3、%-10%10%。GravesGraves眼病在眼病在GravesGraves病中的发病率病中的发病率 01020304050未患眼病未患眼病轻至重度眼病轻至重度眼病累及视力损伤累及视力损伤%Gravs%Gravs病患者病患者 3-5%TAOTAO的流行病学的流行病学 据统计据统计GDGD女性的发病远高于男性，女女性的发病远高于男性，女/男之男之比约为比约为4 4-6 6：1 1。TAOTAO的女的女/男比率下降，约为男比率下降，约为1.81.8-2.52.5：1 1。BartleyBartley等报道等报道TAOTAO的诊断年龄最小为的诊断年龄最小为8 8岁，岁，最大最大8888岁，平均岁，
4、平均4343岁。岁。DallowDallow等报道，等报道，TAOTAO的发病年龄在的发病年龄在1515-8686岁岁（平均（平均5252岁）。岁）。TAOTAO与不同甲状腺功能状态的关系与不同甲状腺功能状态的关系 TAOTAO可伴不同的甲状腺功能状态可伴不同的甲状腺功能状态 文献报告：文献报告：90%90%为甲亢；为甲亢；0.8%0.8%为甲减；为甲减；3.2%3.2%为桥本；为桥本；6%6%甲状腺功能正常。甲状腺功能正常。发病机理 TAO 是一种器官特异性的自身免疫性疾病，主要的病理改变是眼眶软组织和眼外肌的免疫炎性反应，确切的发病机制尚不清楚，涉及遗传、环境、自身免疫紊乱等多种因素。眼外
5、肌及眼眶结缔组织的炎症反应及纤维化导致眶内容物体积增大，临床表现为突眼、眼睑退缩、球结膜水肿，眶周水肿和眼球运动障碍等，严重时会导致暴露性角膜炎、复视、及视神经受压等，成为主要致盲原因之一。TAO 患者眼球在原位及向上转时，均发生眼压升高和不同程度的视神经损害，眼外肌受累以上转运动受限频率最高（69.6）TAOTAO眼病的发病机理眼病的发病机理 遗传易感性：遗传易感性：HLAHLA-DPBl*201DPBl*201，细胞毒性，细胞毒性T T淋淋巴细胞抗原巴细胞抗原(CTLA(CTLA-4 4基因多态性），基因多态性），TNFTNF-a a。环境因素（感染，吸烟等）环境因素（感染，吸烟等）免疫抑
6、制机制：细胞免疫，体液免疫免疫抑制机制：细胞免疫，体液免疫 脂肪沉积与组织纤维化脂肪沉积与组织纤维化 通过hTSHR特异性抗血清和 Graves 病患者的血清免疫杂交试验证实，hTSHR或相关蛋白的免疫反应导致TAO发生。研究证实，TSHR 活化可调节 TAO 中成纤维细胞的透明质酸合成。在 TAO 患者眼眶脂肪细胞中也表达TSHR，且眶内前脂肪细胞分化为成熟的脂肪细胞后，其TSHR 的表达量增加。TAO 患者 TSHR 的mRNA 水平与 TAO 患者疾病活动度的评分成正比。TSHR作为一种自身抗原在眼眶组织中表达，经表达 HLA-类分子的局部抗原递呈细胞吞噬加工后，递呈给 T 细胞，导致
7、T 细胞活化，产生各种细胞因子和黏附分子，并激活CD8T淋巴细胞或B细胞，最终产生各种自身抗体，参与 TAO 发病。促甲状腺素受体抗体（thyroid stimulating hormone receptor，TSHR）TAOTAO主要病理变化：主要病理变化：1 1、眼球后脂肪和结缔组织水眼球后脂肪和结缔组织水肿肿、浸润浸润、体积增大；体积增大；2 2、眼外肌肌炎眼外肌肌炎，淋巴细胞浸淋巴细胞浸润润、肌纤维水肿肌纤维水肿、断裂断裂、坏死坏死，眼外肌体积增大；眼外肌体积增大；3 3、球后组织和眼外肌体积增球后组织和眼外肌体积增大使眼球突出大使眼球突出，以缓冲球以缓冲球后压力后压力，但缓冲受眼外肌
8、但缓冲受眼外肌和眶膈的限制和眶膈的限制。*眼眶炎症及眶引流障碍眼眶炎症及眶引流障碍，引起球结膜水肿和眶周引起球结膜水肿和眶周水肿水肿。*眼肌增大及纤维化使眼肌眼肌增大及纤维化使眼肌自身的活动障碍自身的活动障碍，引起引起复视复视。*眼睑挛缩和眼球凸出共存眼睑挛缩和眼球凸出共存，引起暴露性角膜炎引起暴露性角膜炎。*球后组织增生球后组织增生，压力增高压力增高，压迫视神经引起视神经压迫视神经引起视神经病变病变。Graves眼病的诊断 是不是 1997年美国甲状腺学会（ATA）的Graves眼病分级标准 是否活动 2008年GO欧洲研究组（EUGOGO）提出的判断GO活动的评分方法（clinical a
9、ctivity score,CAS）严重程度 2008年EUGOGO提出GO病情严重度评估标准 Bartalena L,et al.Thyroid 2008,8(3):333-347 分级 定义 英文缩写 0 无体征或症状 N no signs or symptoms 1 仅有体征 O only signs 2 软组织受累 S soft-tissue involvement 3 眼球前突 P proptosis 4 眼外肌受累 E extraocular muscle involvement 5 角膜受累 C corneal involvement 6 视力丧失 S sight loss Gr
10、aves眼病分级标准（ATA）NO SPECS*需达到需达到3级以上可以诊断为级以上可以诊断为TAO NO X SPECS *不是所有的不是所有的GO 病程都是病程都是 由由0级向级向6级顺序典型发展级顺序典型发展 TAO的活动度评估 Clinical Activity Score（CAS）自发性球后疼痛 眼球运动时疼痛 眼睑红斑 结膜充血 结膜水肿 泪阜肿胀 眼睑水肿 以上7项各为1分，CAS4分为TAO活动 积分越多，活动度越高 EUGOGOEUGOGO推荐的推荐的GOGO严重度的分级严重度的分级 (IV,C)(IV,C)威胁视力威胁视力GOGO 甲状腺疾病相关的视神经病甲状腺疾病相关的视
11、神经病(DON)(DON)和和/或或角膜损伤，立即干预治疗是很有必要的。角膜损伤，立即干预治疗是很有必要的。中重度中重度GOGO GOGO尚未影响视力，但是对尚未影响视力，但是对QoLQoL有很大影响，有很大影响，应评估外科手术或免疫抑制治疗的风险应评估外科手术或免疫抑制治疗的风险 轻度轻度 GOGO GO GO 对对QoLQoL影响很小，无法充分证实外科手影响很小，无法充分证实外科手术治疗或免疫抑制治疗风险的必要性术治疗或免疫抑制治疗风险的必要性 Bartalena&EUGOGO,Thyroid&EJE 2008Bartalena&EUGOGO,Thyroid&EJE 2008 TAOTAO
12、的自然病程的自然病程 TAOTAO与所有自身免疫性疾病一样可自发缓解或加重。与所有自身免疫性疾病一样可自发缓解或加重。活动期进入静止期，眼征趋于好转，但难于完全恢复活动期进入静止期，眼征趋于好转，但难于完全恢复正常。正常。活动期静止期的间期个体间有差别，为数月至活动期静止期的间期个体间有差别，为数月至5 5年。年。甲状腺眼病病程和活动性评判甲状腺眼病病程和活动性评判 TAOTAO病程经历病程经历2 2个阶段：个阶段：炎性活动期：炎性活动期：早期组织学变化为大量淋巴细胞浸润，早期组织学变化为大量淋巴细胞浸润，成纤维细胞活化，氨基葡聚糖成纤维细胞活化，氨基葡聚糖(GAG)(GAG)沉积和水肿；沉积
13、和水肿；静止期：静止期：晚期为眼球后组织纤维化及脂肪沉积。晚期为眼球后组织纤维化及脂肪沉积。不同病变时期对免疫抑制治疗或放疗的效果不同，因不同病变时期对免疫抑制治疗或放疗的效果不同，因此疾病病程的判断对治疗时机的选择和估计预后有重此疾病病程的判断对治疗时机的选择和估计预后有重要意义。要意义。特殊检查 超声检查超声检查 B超对眼外肌肥大敏感,A超测量眼外肌的厚度较B超精确,但超声检查不能反映眶内病变与周围机构的关系及眶内组织全貌,尤其是眶后部的改变。影像学检查影像学检查 CT能清晰显示肌肉、软组织及眶骨,已作为诊断GO的常规检查方法,但不能鉴别眼外肌的水肿和纤维化。MRI弥补了CT的不足,可判断
14、GO的活动性。血清学指标血清学指标 GAG:有助于判断GO是否处于炎症活动期,并可预测患者对激素治疗的反应,Woeber发现,GO病人GAG测值的中位数为01097 g/L,新发现而未经治疗的GO患者可高达0114 g/L,而正常人只有01046 g/L,激素治疗疗效好者,GAG水平较治疗前明显下降。血中可溶性白介素受体拮抗因子血中可溶性白介素受体拮抗因子(soly interleu-kin-receptor antagonism,SIL-RA):对治疗敏感者的SIL-RA水平相对较高。甲状腺刺激抗体甲状腺刺激抗体(thyroid-stimulating antibody,TSAb):GO患者
15、的TSAb水平明显高于GD患者。其他细胞因子其他细胞因子:如白介素-6、白介素-10、可溶性细胞间黏附分子-1(soly intercellular adhesion molecule-1,sICAM-1)等,均可用作判断活动性及预测疗效。相关CT表现 相关MR表现 图 1 横轴位 T1WI 显示右眼内直肌增粗，边界清楚，呈等信号，信号均匀 图 2 横轴位 T2WI 显示，右眼内直肌增粗，边界清楚，呈等信号，信号均匀 图3 冠状位 T1WI 抑脂增强显示，双眼内直肌、下直肌均匀强化高信号，呈梭形，边界清楚 治疗 国际上针对 TAO 的诊疗指南仅有 EUGOGO 在2008 年形成的专家共识。美
16、国甲状腺协会及美国临床 内 分 泌 医 师 协 会 ATA有关 TAO 的诊疗指南侧重于 TAO 患者控制甲亢方式的选择而缺少针对 TAO 的具体治疗建议。EUGOGO EUGOGO 关于甲状腺功能和关于甲状腺功能和GOGO的推荐的推荐 所有所有GOGO患者应当尽快恢复正常的甲状腺功能患者应当尽快恢复正常的甲状腺功能 (B)(B)与快速、有效地恢复正常甲状腺功能和维持正常甲状腺功与快速、有效地恢复正常甲状腺功能和维持正常甲状腺功能相比，甲亢治疗方法不那么重要能相比，甲亢治疗方法不那么重要 (C)(C)在治疗的起始阶段，甲状腺功能状态会发生改变，因此进在治疗的起始阶段，甲状腺功能状态会发生改变，因此进行频繁的甲状腺功能监测（每行频繁的甲状腺功能监测（每4 4-6 6周）是非常重要的周）是非常重要的 (C)(C)Bartalena&EUGOGO,EJE&Thyroid 2008Bartalena&EUGOGO,EJE&Thyroid 2008 如果要对活动期如果要对活动期GOGO患者进行放射碘治疗，应当预防性应用患者进行放射碘治疗，应当预防性应用类固醇（放射碘治疗后类固醇（放射碘治疗后1