1、抗血栓药的合理应用抗血栓药的合理应用 国家卫生部国家卫生部 全国合理用药监系統全国合理用药监系統 孙忠实孙忠实 2009,6,10,厦门厦门 凝血三联征凝血三联征(凝血三因素凝血三因素)血管壁损伤血管壁损伤:主要形成主要形成是内皮功能异常是内皮功能异常,诸如高诸如高脂血症脂血症,高血压应激高血压应激,人工血管人工血管,胶原病胶原病,血栓性血小血栓性血小板减少性紫斑病板减少性紫斑病,糖尿病等可致内皮功能损伤糖尿病等可致内皮功能损伤,抗栓抗栓作用减弱作用减弱;血液高凝状态血液高凝状态:,如血小板功能亢进如血小板功能亢进,凝血因子激活凝血因子激活,第第因子缺乏因子缺乏,t-PA缺损缺损,PAI增加增
2、加,纤溶异常纤溶异常,纤维纤维蛋白形成蛋白形成;败血症败血症,口服避孕药口服避孕药,癌症癌症,吸烟等可使血吸烟等可使血液成分改变液成分改变;静脉淤血静脉淤血:动脉狭窄动脉狭窄,静脉血淤静脉血淤(妊娠、手术、外伤妊娠、手术、外伤等等),血液粘度增加以及血液流变学改变血液粘度增加以及血液流变学改变,切应力增切应力增加等加等 总之总之,血栓形成常常是多种危险因素综合作血栓形成常常是多种危险因素综合作用的结果。用的结果。抗血小板药物抗血小板药物 Antiplatelets 1,血栓素血栓素 A2 抑制剂抑制剂 阿司匹林阿司匹林(ASA)2,磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂 双嘧达莫双嘧达莫 西洛他唑西
3、洛他唑 3,ADP-受体阻滞剂受体阻滞剂 氯吡格雷（波立维）氯吡格雷（波立维）噻氯匹定（抵克力得）噻氯匹定（抵克力得）4,血小板纤维蛋白原受体阻滞剂血小板纤维蛋白原受体阻滞剂 糖蛋白糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滞剂阻滞剂阿昔单抗、阿昔单抗、Eptifibatide、Tirofiban、Integrelin、Lamifiban等等 Antithrombotics (Thrombolytics,Anticoagulants and Antiplatelet drugs)AlprostadiAlprostadil l 抗血小板药作用机制 1,19991,1999年发表的第年发表的第1 1个系统评
4、价表明个系统评价表明,抗血小板药可显著减少血抗血小板药可显著减少血管事件管事件(非致死心梗非致死卒中及血管性死亡非致死心梗非致死卒中及血管性死亡),),经经2424个个RCTsRCTs、6,0366,036例间歇性跛行分析例间歇性跛行分析,发生血管性事件为发生血管性事件为202/3,100 202/3,100(6.5%):238/2,936(8.1%)(6.5%):238/2,936(8.1%)与安慰剂相比与安慰剂相比OROR为为0.78,(95%CI0.630.96);0.78,(95%CI0.630.96);2,19992,1999年发表的第年发表的第2 2个系统评价表明个系统评价表明,抗
5、血小板药仍可显著减少抗血小板药仍可显著减少血管事件血管事件,经经5 5个个RCTsRCTs、6,9286,928例用噻氯吡啶例用噻氯吡啶,氯吡格雷或阿氯吡格雷或阿司匹林司匹林+双嘧达莫治疗双嘧达莫治疗,结果结果,发生血管性事件为发生血管性事件为292/3,467 292/3,467(8.4%):227/3461(6.6%),(8.4%):227/3461(6.6%),与阿司匹林相比与阿司匹林相比OROR为为0.76,(95%CI0.640.91);0.76,(95%CI0.640.91);3,20043,2004年发表的第年发表的第3 3个系统评价表明个系统评价表明,抗血小板药仍可显著减少抗血
6、小板药仍可显著减少血管事件血管事件,经经4242个个RCTsRCTs、91249124例外周动脉疾病例外周动脉疾病,用阿司匹林、用阿司匹林、噻氯吡啶、双嘧达莫或阿司匹林噻氯吡啶、双嘧达莫或阿司匹林+双嘧达莫治疗双嘧达莫治疗,可显著减可显著减少血管事件少血管事件,结果结果,发生血管性事件为发生血管性事件为280/4844(5.8%):347/4862(6.6%),280/4844(5.8%):347/4862(6.6%),与对照组相比降低与对照组相比降低7.1%,P0.0047.1%,P0.004。BMJ Clinical Evidence 2006,11 16 抗血小板药的巨大成就抗血小板药的
7、巨大成就预防心血管事件预防心血管事件 抗血小板药的巨大成就抗血小板药的巨大成就预防外周动脉病预防外周动脉病 1,19901,1990年发表第年发表第1 1个系统分析个系统分析,共共1414个个RCTsRCTs、3,2263,226例间歇性跛行、例间歇性跛行、腿部搭桥术、周围动脉血管成形术等腿部搭桥术、周围动脉血管成形术等,平均疗程平均疗程1919个月个月,结果结果,抗抗血小板药可显著减少血管事件血小板药可显著减少血管事件,RRR36.9%,RRR36.9%,P0.00001;P0.00001;2,19982,1998年发表第年发表第2 2个系统分析个系统分析,2,2个个RCTsRCTs、281
8、02810例例,阿司匹林与安慰阿司匹林与安慰剂相比剂相比,疗程疗程3 3个月个月,可显著减少动脉梗塞或术后再梗塞可显著减少动脉梗塞或术后再梗塞,OR OR 0.460.46(95%CI0.270.77);(95%CI0.270.77);同时经同时经2 2个个RCTsRCTs、1,3021,302例疗程最长例疗程最长7 7年的年的分析发现分析发现,噻氯吡啶可显著减少动脉梗塞或术后再梗塞噻氯吡啶可显著减少动脉梗塞或术后再梗塞,与安慰与安慰剂相比剂相比OR 0.62OR 0.62(95%CI0.410.93);(95%CI0.410.93);3,20043,2004年发表第年发表第3 3个系统分析个
9、系统分析,为为2 2个个RCTsRCTs、356356例服用小剂量阿司例服用小剂量阿司匹林匹林+双嘧达莫双嘧达莫,疗程疗程6 6个月个月,结果结果,与安慰剂相比与安慰剂相比OR0.69(95%CI0.441.10).OR0.69(95%CI0.441.10).BMJ Clinical Evidence 2006,11,16BMJ Clinical Evidence 2006,11,16 BMJ Clinical Evidence 2006,11,16BMJ Clinical Evidence 2006,11,16 抗血小板药预防心血管事件的不良事件抗血小板药预防心血管事件的不良事件 1,1,1
10、9991999年第年第1 1个系统评述个系统评述,共共3636个个RCTsRCTs、8,4498,449例跛行术或经皮血管成例跛行术或经皮血管成形术者形术者,抗血小板药组与安慰剂组发生严重出血率无显著差抗血小板药组与安慰剂组发生严重出血率无显著差异异,47/4349(1%):33/4100(1%),OR1.40(95%CI0.902.20);,47/4349(1%):33/4100(19,000 patients with recent stroke,MI or peripheal 19,000 patients with recent stroke,MI or peripheal vacul
11、ar disease randomised to aspirin(325mg)OR vacular disease randomised to aspirin(325mg)OR clopidogrel and followed for median 1.9 yrs.clopidogrel and followed for median 1.9 yrs.q1ary endpoint(MI,stroke or vascular death)reached in 5.83 vs 1ary endpoint(MI,stroke or vascular death)reached in 5.83 vs
12、5.32%i.e.RRR(relative risk reduction)of 8.7%(P=0.043).5.32%i.e.RRR(relative risk reduction)of 8.7%(P=0.043).q qNo benefit in terms of side effects:intracranial haemorrhage No benefit in terms of side effects:intracranial haemorrhage(0.33%vs 0.47%),and gastrointestinal haemorrhage(0.52%vs(0.33%vs 0.4
13、7%),and gastrointestinal haemorrhage(0.52%vs 0.72%)0.72%)What are the cost implications?What are the cost implications?NNT 115(58NNT 115(58-8647)8647)-Note Note largelarge confidence intervalsconfidence intervals Tablet cost of clopidogrel 1.26(aspirin 1p)Tablet cost of clopidogrel 1.26(aspirin 1p)D
14、rug cost to prevent 1 event 100k Drug cost to prevent 1 event 100k Cochrane review suggested ARR for MI as low as 0.7%Cochrane review suggested ARR for MI as low as 0.7%(cost to prevent MI 130k)(cost to prevent MI 130k)氯吡格雷的胃肠道反应氯吡格雷的胃肠道反应 1,1,本品亦可抑制胃肠黏膜的本品亦可抑制胃肠黏膜的PDGFPDGF和和VEGFVEGF以及血管因子等以及血管因子等,故
15、长期服故长期服用可致胃肠道溃疡用可致胃肠道溃疡;一项纳入一项纳入27772777例上消化道出血患者和例上消化道出血患者和55325532例正例正常人对比常人对比,发现服用氯吡格雷发现服用氯吡格雷75mg/d75mg/d者上消化道出血风险校正后者上消化道出血风险校正后RRRR为为2.8;(95%CI1.94.2);2.8;(95%CI1.94.2);服用阿司匹林服用阿司匹林100mg/d100mg/d者为者为2.7;(95%CI2.03.6);2.7;(95%CI2.03.6);2,2,根据美国心脏协会，美国胃肠病学学院和美国心脏病学院的建议，根据美国心脏协会，美国胃肠病学学院和美国心脏病学院的
16、建议，所有心脏病发作后接受阿司匹林治疗的所有心脏病发作后接受阿司匹林治疗的6060岁以上的病人都应服用岁以上的病人都应服用质子泵抑制剂，以防止胃出血。由于心脏病发作后，氯吡格雷和质子泵抑制剂，以防止胃出血。由于心脏病发作后，氯吡格雷和阿司匹林往往一起使用，因此阿司匹林往往一起使用，因此,全世界数百万患者都同时服用质子全世界数百万患者都同时服用质子泵抑制剂与氯吡格雷。研究者们估计，考虑到心脏病发作后接触泵抑制剂与氯吡格雷。研究者们估计，考虑到心脏病发作后接触的各种药物，约有的各种药物，约有5%5%15%15%的服用氯吡格雷的早期住院的心梗患的服用氯吡格雷的早期住院的心梗患者，可能遇到这种因药物相互作用导致的不良后果。由于质子泵者，可能遇到这种因药物相互作用导致的不良后果。由于质子泵抑制剂的普遍使用，每年导致成千上万例的额外的心梗复发。研抑制剂的普遍使用，每年导致成千上万例的额外的心梗复发。研究者们表示，其实，服用氯吡格雷的患者需要接受质子泵抑制剂究者们表示，其实，服用氯吡格雷的患者需要接受质子泵抑制剂治疗时，只需选择性服用泮托拉唑，所有这一切是可以避免的。治疗时，只需选择性服用泮托拉唑，