1、抗菌药不良反应及其防治抗菌药不良反应及其防治基本原则基本原则 中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 赵香兰赵香兰 2005.5.102005.5.10 一、国内抗菌药的不良反应概况一、国内抗菌药的不良反应概况 我国抗菌药的使用情况十分广泛，个别方面已我国抗菌药的使用情况十分广泛，个别方面已有滥用的地步有滥用的地步 WTO调查调查：中国住院患者抗菌药使用率高：中国住院患者抗菌药使用率高达达80%，其中用广谱抗生素和联合使用两种抗，其中用广谱抗生素和联合使用两种抗生素以上的占生素以上的占58%（国际仅（国际仅30%）另一组统计：另一组统计：世界抗菌药市场平均年增长率约世界抗菌药市场平均年增
2、长率约8%中国（中国（16城市样本医院统计城市样本医院统计)曹文庄司长曹文庄司长 中国药字中国药字2004.11.801 时间时间 增幅增幅 20002000年年 13.61%13.61%20012001年年 0.81%0.81%20022002年年 6.91%6.91%20032003年年 26.92%26.92%19841998 期刊报告抗菌药不良反应病例期刊报告抗菌药不良反应病例（共（共17000例）例）药物药物 不良反应病不良反应病例数例数 死亡数死亡数（%）过敏性休过敏性休克数（克数（%）青霉素青霉素 109109 3 3（2.7)2.7)28(25.7)28(25.7)头孢菌素类头
3、孢菌素类 276276 3(1.1)3(1.1)31(11.2)31(11.2)氨基糖苷类氨基糖苷类 132132 7(5.3)7(5.3)22(16.7)22(16.7)大环内酯类大环内酯类 6060 1(1.6)1(1.6)10(16.7)10(16.7)药物药物 不良反应不良反应病例数病例数 死亡数（死亡数（%）过敏性休过敏性休克数（克数（%）其它其它(林可林可)82（36）7(均为林可）均为林可）19(林可林可18)(52.8)磺胺类磺胺类 37 2(5.4)4(10.8)呋喃唑酮呋喃唑酮 173 0(0)1(0.6)甲硝唑甲硝唑 138 1(0.7)6(4.3)氟奎诺酮氟奎诺酮 80
4、 2(1.1)14(7.8)合计合计 1187(7%)26(2.1)123(10.4)抗菌药物不良反应个案占抗菌药物不良反应个案占ADR总数比总数比 国家药品不良反应监测中心国家药品不良反应监测中心 时间时间 ADR报告数报告数 抗菌药数抗菌药数(%)报告单位报告单位/LO 1984 1998 17000 1187（7）王鲁平等王鲁平等(1999)1996.1 1997.6 1153 279(-内酰内酰胺）胺）(24)解放军总解放军总医院医院 1998.7 2002.6 105（过敏（过敏性休克）性休克）48(45.71)广州市第一广州市第一人民医院人民医院 2003.1 10.0 634 1
5、62(34.32)广东省药品广东省药品不良反应检不良反应检测中心测中心 二、常用抗菌药的主要不良反应二、常用抗菌药的主要不良反应（一）（一）-内酰胺类内酰胺类 1.青霉素类：青霉素类：临床表现：临床表现：过敏反应过敏反应（皮疹、药热、过敏性休克等，以（皮疹、药热、过敏性休克等，以皮疹最常见）皮疹最常见）皮疹皮疹：氨苄西林（：氨苄西林（10%20%）过敏性休克过敏性休克：青霉素（：青霉素（0.004%0.015%),病病死死 率率 5%10%胃肠道胃肠道：常见于口服制剂，如腹泻、恶心、：常见于口服制剂，如腹泻、恶心、呕吐等。呕吐等。阿莫西林（约阿莫西林（约3%）神经系统反应（神经系统反应（青霉素
6、脑病）青霉素脑病）见于高剂见于高剂量应用或肾功能减退患者量应用或肾功能减退患者 局部刺激性：局部刺激性：静脉炎、注射部位疼痛及硬结静脉炎、注射部位疼痛及硬结 2.头孢菌素类：头孢菌素类：过敏反应：过敏反应：以皮疹为最常见，亦可见药热、以皮疹为最常见，亦可见药热、嗜酸性粒细胞增多等。过敏性休克较青霉素少嗜酸性粒细胞增多等。过敏性休克较青霉素少见。见。胃肠道反应：胃肠道反应：口服制剂较多见（恶心、呕口服制剂较多见（恶心、呕吐、腹泻），头孢哌酮亦较常见。吐、腹泻），头孢哌酮亦较常见。局部刺激性：局部刺激性：肌注时局部肌肉疼痛肌注时局部肌肉疼痛 血液系统等：血液系统等：低凝血原酶症而致出血及戒酒低凝血
7、原酶症而致出血及戒酒硫样反应（头孢孟多、头孢硫样反应（头孢孟多、头孢 哌酮、拉氧头孢）哌酮、拉氧头孢）孔戴艳等（孔戴艳等（2001)2001)收集文献报道共收集文献报道共330330例例 变态反应变态反应131例（例（39.7%）肾毒性肾毒性130例（例（34.9%）其中头孢拉定引起血尿）其中头孢拉定引起血尿78例例 血液系统血液系统27例例(8.18%)消化系统消化系统11例例(3.33%)神经系统神经系统9例例(2.73%)头孢拉定静滴致血尿头孢拉定静滴致血尿18例例 谭志萍等（药物不良反应杂志谭志萍等（药物不良反应杂志2002.2002.（6 6）.371.371）本文报道本文报道18例
8、头孢拉定致血尿患者，例头孢拉定致血尿患者，15例为例为20岁以上成人岁以上成人 血尿出现时间分布血尿出现时间分布 用药过程用药过程 时间分布时间分布 构成比构成比 （%）1010-30min30min 30min30min（静滴后）（静滴后）1h(1h(静滴静滴后）后）静滴期间静滴期间 2 2 0 0 0 0 2(11.11)2(11.11)静滴完毕静滴完毕 0 0 1414 2 2 16(88.89)16(88.89)合计合计 2 2（11.1111.11）1(77.78)1(77.78)2(11.11)2(11.11)18(100)18(100)头孢拉定静脉滴注引起血尿报道头孢拉定静脉滴注
9、引起血尿报道 血尿多发生于静滴后或连续用药的第血尿多发生于静滴后或连续用药的第2、3天天 报告者报告者 例数例数 文献文献 糜丽珍糜丽珍 1616 医学理论与实践医学理论与实践1996.9(8):3751996.9(8):375 黎锵黎锵 5 5 广州医药广州医药 1996.270000093):161996.270000093):16 万金意万金意 6 6 药物不良反应杂志药物不良反应杂志 2001.032001.03（3 3）：）：194194 谭志萍等谭志萍等 1818 药物不良反应杂志药物不良反应杂志 2002.4(6):3712002.4(6):371 李翠昌李翠昌 中国医院药学杂志
10、中国医院药学杂志 1998.18(2):901998.18(2):90 柳文兰柳文兰 3 3 海南医药海南医药 19961996，(1):60(1):60 原因：原因：用量偏大用量偏大 50-100/kg/d,一次滴完一次滴完 药液浓度较高，药液浓度较高，4-6克溶于克溶于250ml0.9生理盐水生理盐水 药物过敏药物过敏 药品质量药品质量 不同厂家产品差异不同厂家产品差异 机理：机理：1.头孢拉定头孢拉定80%-90%原形从肾排出，药物原形从肾排出，药物浓度过高，沉积肾小管内，阻塞及损伤肾小管浓度过高，沉积肾小管内，阻塞及损伤肾小管 2.间质性肾炎间质性肾炎 亚胺培南亚胺培南/西司他丁钠对中
11、枢神经系统的不西司他丁钠对中枢神经系统的不良反应良反应 临床症状：临床症状：精神症状：精神症状：谵妄、兴奋躁动、神经恍惚、谵妄、兴奋躁动、神经恍惚、语无伦次、手舞足蹈、幻视、幻觉失眠、定向语无伦次、手舞足蹈、幻视、幻觉失眠、定向力差力差 神经症状神经症状：肌痉挛、四肢抽搐、神志不清：肌痉挛、四肢抽搐、神志不清等癫痫样发作等癫痫样发作 机机 理：理：尚未完全清楚，主要为亚胺培南作用（单尚未完全清楚，主要为亚胺培南作用（单用与合用无明显差别）抑制神经系统中的用与合用无明显差别）抑制神经系统中的 氨氨基丁酸（基丁酸（GABA)影响因素：影响因素：用法、用量：用法、用量：静滴静滴4g/d，发生，发生
12、率高（率高（2g/d,发生率发生率0.9%,4g/d,发生率发生率10.3%)患者病理及生理状况：患者病理及生理状况：已有中枢神经系统疾病或肾功能损害者已有中枢神经系统疾病或肾功能损害者较多见较多见 老年人宜减量，婴幼儿或老年人宜减量，婴幼儿或12岁以下岁以下儿童慎用 头孢孟多、头孢哌酮及拉氧头孢致低凝血头孢孟多、头孢哌酮及拉氧头孢致低凝血酶原症及戒酒硫样反应机理酶原症及戒酒硫样反应机理 羧酶（羧酶（carboxylase)*前凝血酶原前凝血酶原 凝血酶原凝血酶原(preprothrombin)vit K 凝血酶凝血酶 *甲硫四唑环与前凝血酶原相似，羧酶错误地甲硫四唑环与前凝血酶原相似，羧酶错
13、误地与抗生素结合与抗生素结合 含甲硫回唑头孢含甲硫回唑头孢 菌素菌素 乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶 乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶 戒酒硫（甲硫四唑环）戒酒硫（甲硫四唑环）乙醇乙醇 乙醛乙醛 乙酸乙酸 CO2+H2O *戒酒硫为乙醛脱氢酶抑制剂戒酒硫为乙醛脱氢酶抑制剂 (-)氨基糖苷类氨基糖苷类 肾毒性：肾毒性：主要损害近曲小管，临床上往往出现主要损害近曲小管，临床上往往出现蛋白尿，管型尿和红细胞（早期尿中可见蛋白尿，管型尿和红细胞（早期尿中可见2微球蛋白，管型及溶酶体水解酶等）微球蛋白，管型及溶酶体水解酶等）毒性：新霉素毒性：新霉素 庆大霉素庆大霉素妥布霉素妥布霉素阿米卡星阿米卡星替米星替米星 链霉素链霉素
14、发生率：庆大霉素发生率：庆大霉素 2%-10%阿米卡星阿米卡星 3.4%-9.4%有报告，庆大霉素、阿米卡星、西索米星有报告，庆大霉素、阿米卡星、西索米星肾毒性未见差异，约肾毒性未见差异，约10%10%。耳毒性：耳毒性：前庭功能失调：前庭功能失调：临床上表现为眩晕、平衡失调临床上表现为眩晕、平衡失调 程度：链霉素程度：链霉素庆大霉素庆大霉素妥布霉素妥布霉素=卡那霉素卡那霉素=阿米卡星阿米卡星=新霉素新霉素奈替米星奈替米星 耳蜗神经损害：临床表现为听力减退耳蜗神经损害：临床表现为听力减退 耳聋耳聋 程度：新霉素程度：新霉素阿米卡星阿米卡星=卡那霉素卡那霉素妥布霉素妥布霉素=庆大霉素庆大霉素=链霉
15、素链霉素奈替米星奈替米星 发生率：报告不等，（可能与检测方法灵敏度发生率：报告不等，（可能与检测方法灵敏度有关）有关）近年（近年（2002）一篇耳毒性报道）一篇耳毒性报道 68例应用庆大霉素患者例应用庆大霉素患者 用法用量：用法用量：80mg im 或静滴或静滴 每日每日2次，次，连用连用5天天 结果：结果：18例（例（26%）发生听力下降，主要）发生听力下降，主要 表现在高频区表现在高频区 18例听力损伤者总量平均为例听力损伤者总量平均为1013mg，低低于全组平均用量于全组平均用量 耳毒性机理：耳毒性机理：1、剂量相关说、剂量相关说：药物分布：药物分布 内耳淋巴药浓度高内耳淋巴药浓度高 血
16、药浓度血药浓度 内耳淋巴药浓度内耳淋巴药浓度 内耳柯内耳柯蒂器内、外毛细胞蒂器内、外毛细胞（功能损害）（功能损害）内、内、外毛细胞（器质损害）外毛细胞（器质损害）永久性耳聋永久性耳聋 影响因素：影响因素：连用氨基糖苷类抗生素；连用氨基糖苷类抗生素；与其他耳毒性药物的合用（利尿剂、万古霉与其他耳毒性药物的合用（利尿剂、万古霉素）；素）；肾功能减退、老年人；剂量大，疗程长肾功能减退、老年人；剂量大，疗程长 2、遗传基因突变遗传基因突变：线粒体线粒体DNA 1555G突变，母突变，母系遗传，对药物致聋的易感性。系遗传，对药物致聋的易感性。大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 1414元环：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素元环：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素 1515元环：阿奇霉素元环：阿奇霉素 1616元环：麦迪霉素、乙酰麦迪霉素（美欧卡霉素元环：麦迪霉素、乙酰麦迪霉素（美欧卡霉素)、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素及桂晶白霉螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素及桂晶白霉素等素等 本类药物不良反应较轻、严重不良反应较少。主要本类药物不良反应较轻、严重不良反应较少。主要的不良反应有的不良反应