1、1 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 和胆碱酯酶复活药和胆碱酯酶复活药 2 第第1节胆碱酯酶节胆碱酯酶 真性胆碱酯酶真性胆碱酯酶 胆碱能神经末梢胆碱能神经末梢突触间隙突触间隙 神经元神经元 红细胞红细胞 对对Ach特异性高特异性高 假性胆碱酯酶假性胆碱酯酶 神经胶质细胞神经胶质细胞 血浆血浆 肝、肾、肠肝、肾、肠 对对Ach特异性低特异性低 可水解琥珀胆碱可水解琥珀胆碱 3 4 新斯的明抑制胆碱酯酶的过程新斯的明抑制胆碱酯酶的过程 5 有机磷酸酯类抑制胆碱酯酶的过程 6 通过抑制胆碱酯酶,使ACh增多,产生M样作用和N样作用。一、易逆性胆碱酯酶抑制剂 第第2节抗胆碱酯酶药节抗胆碱酯酶药 二、难逆性胆碱
2、酯酶抑制剂有机磷酸酯类 7 新斯的明（新斯的明（neostigmine）季胺类化合物；季胺类化合物；抑制抑制AchE。1主要作用和用途主要作用和用途（1）兴奋骨骼肌作用强兴奋骨骼肌作用强:抑制抑制AchE 直接激动骨骼肌运动终板上的直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体受体 促进运动神经末梢释放促进运动神经末梢释放Ach NCH3CH3CH3OCON(CH3)2+8 主要用于重症肌无力症重症肌无力症,Ach受体，口服给药,作用持续24h,治疗筒箭毒碱中毒,手术后去箭毒化。（2）兴奋平滑肌作用强,尤其胃肠和膀胱平滑肌,用于术后腹气胀和尿潴留术后腹气胀和尿潴留.（3）引起心率减慢,传导减慢.用于阵发性
3、用于阵发性室上性心动过速室上性心动过速.9 过量：胆碱能作用所致；恶心、呕吐、腹痛；肌肉颤动,过量可引起“胆碱能危象”（依酚氯铵可用来鉴别。）措施：减量或用阿托品对抗。禁忌：机械性肠梗阻、尿道阻塞、哮喘、帕金森氏症,心绞痛 2.不良反应和禁忌症 10 系叔胺类药物，易通过血脑屏障叔胺类药物，易通过血脑屏障，小剂量兴奋中枢，大剂量抑制中枢 选择性作用差,毒性大 主要用于青光眼青光眼和中药麻醉的催醒剂。毒扁豆碱（physostigmine，依色林，eserine）11 毒扁豆碱与毛果芸香碱的比较：1.毒扁豆碱对眼睛作用比毛果芸香碱强而持久。睫状肌收缩可引起头痛。毛果芸香碱10-15 min起效,维
4、持4-8h 毒扁豆碱5min起效,维持24-36h 2.毒扁豆碱水溶液不稳定,见光易氧化成红色,使 疗效减弱,刺激性增大 3.机制不同 12 他克林：抑制中枢CHE活性 治疗阿尔茨海默病 肝脏毒性 13 化学名为四氢氨基吖啶（化学名为四氢氨基吖啶（THATHA），由美国，由美国 WarnerWarner-LabmeLabmertrt公司推出。公司推出。19931993年年9 9月获得批准。是美国月获得批准。是美国FDAFDA第一个批准上第一个批准上市的治疗市的治疗ADAD药物。药物。19951995年世界范围内销售额达年世界范围内销售额达51005100万美圆。万美圆。属非选择性可逆性属非选择
5、性可逆性chEchE抑制剂。能通过血脑屏障，较长时间滞抑制剂。能通过血脑屏障，较长时间滞留在中枢，抑制中枢留在中枢，抑制中枢chEchE活性，并能增加活性，并能增加AchAch与烟碱受体结合与烟碱受体结合等，连续给药三个月，能改善等，连续给药三个月，能改善ADAD病人认知能力，定向能力，经病人认知能力，定向能力，经多中心临床研究，对轻、中度的患者疗效较好，因有较严重的多中心临床研究，对轻、中度的患者疗效较好，因有较严重的肝脏毒性，限制了它的临床应用。肝脏毒性，限制了它的临床应用。近年美国有机化学家庞元平等利用亚甲基链偶合两个他近年美国有机化学家庞元平等利用亚甲基链偶合两个他克林分子，研制成一种
6、克林分子，研制成一种THATHA的双体衍生物（基于结构的药物设的双体衍生物（基于结构的药物设计），抑制能力比他克林强计），抑制能力比他克林强10001000倍，选择性更高。推测毒性倍，选择性更高。推测毒性可显著降低。可显著降低。他克林（tacrime）胆碱酯酶抑制剂用于阿尔茨海默病的治疗 14 日本卫材公司开发，日本卫材公司开发，1996年年11月被美国月被美国FDA批批准，准，与美国与美国pfizer公司合作推销。是公司合作推销。是FDA批准批准的的第二个用于治疗第二个用于治疗AD药物，与他克林相比，具有药物，与他克林相比，具有更好的选择性和专属性，抑制中枢更好的选择性和专属性，抑制中枢ch
7、E作用强，作用强，半衰期长，耐受性好，肝脏毒性较小，可改善轻半衰期长，耐受性好，肝脏毒性较小，可改善轻度度AD病人的认知能力和日常生活能力。初始剂病人的认知能力和日常生活能力。初始剂量量500mg/日，日，4-6周后逐渐增加到周后逐渐增加到10mg/日日。没有肝脏毒性，每天用药1次。（他克林他克林4次）次）多萘哌齐（donepezil）又名aricept、E2020 15 1999年，美国年，美国FDA批准的第三个上市药批准的第三个上市药物；属新型假性不可逆中枢物；属新型假性不可逆中枢chE抑制剂，耐受抑制剂，耐受性好，肝毒性小，对各类痴呆患者均有效。性好，肝毒性小，对各类痴呆患者均有效。能改
8、善认知能力及日常生活综合能力。能改善认知能力及日常生活综合能力。重酒石酸卡巴拉汀（rivastigmine）又名exelom 16 是从中草药蛇足石杉是从中草药蛇足石杉(千层塔）中分离出来的生物千层塔）中分离出来的生物碱。碱。军事医学科学院毒物药物研究所研制，竹林安特军事医学科学院毒物药物研究所研制，竹林安特制药有限公司生产的制药有限公司生产的石杉碱甲片（石杉碱甲片（哈伯因哈伯因），），1994年年批准生产。批准生产。中科院上海药物所中科院上海药物所研制，上海医科大学红旗研制，上海医科大学红旗制药厂生产的制药厂生产的又名又名双益平双益平，1996年获得二类新药批准。年获得二类新药批准。属可逆性
9、强效属可逆性强效chE抑制剂。口服生物利用度高，抑制剂。口服生物利用度高，作用持续时间长，中性作用持续时间长，中性chE抑制作用是他克林的抑制作用是他克林的180倍，倍，对记忆障碍有确切的改善作用（有效率对记忆障碍有确切的改善作用（有效率60.8%）未见）未见明显毒性作用。明显毒性作用。石杉碱甲（Huperzime）17 加兰他敏（galanthamine）可逆性可逆性chE抑制剂。可透过血脑屏除，提高中枢抑制剂。可透过血脑屏除，提高中枢chE水平，改善实水平，改善实验动物和人的记忆能力。国外学者用随机双盲法证实，对验动物和人的记忆能力。国外学者用随机双盲法证实，对AD患者有一定的患者有一定的
10、治疗作用。治疗作用。美曲磷脂（Metrifonate,敌百虫）1952年拜尔公司开发，1990年开始用于AD。庚基毒扁豆碱(eptastigmine)意大利，毒性为毒扁豆碱的1/60，长效，易于通过BBB。NIK-247(amiridine)Fuperdin A Zifrosilone 18 X：烷氧基、烷硫基或卤素等 P Y：O或S RO OR R，R：烷基 二、难逆性胆碱酯酶抑制剂 有机磷酸酯类 Y HX 工业：增塑剂 农业：敌百虫、乐果、马拉硫磷、敌敌畏、对硫磷和内吸磷 军事：沙林、梭曼、塔朋 医药：异氟磷、乙硫磷（缩瞳药）；敌百虫 19 有机磷酸酯类与胆碱酯酶胆碱酯酶结合,生成磷酰化胆
11、碱酯酶,使胆碱酯酶失去水解乙酰胆碱能力,乙酰胆碱在体内增多,产生M和N受体过度兴奋及中枢症状。1.M受体过度兴奋 2.N过度兴奋 3.中枢症状 中毒机理和症状中毒机理和症状 20 急性中毒 轻度中毒:M受体过度兴奋表现 中度中度:N和M受体过度兴奋表现 重度中毒:N和M受体过度兴奋表现和中枢症状 慢性中毒 神经衰弱，多汗，腹胀 肌束颤动，瞳孔缩小 21 防治 清除毒物 阿托品+酶复活药 阿托品 M样症状 早期、大剂量、反复 阿托品化 酶复活药 CHE复活 22 第三节 胆碱酯酶复活剂 1.解磷定 可恢复胆碱酯酶活性,直接与体内游离的有机磷酸酯结合.生成无毒的磷酰化解磷定排出体外 对体内 已积聚的ACh所产生的M样表现无对抗作用 可迅速解除骨骼肌震颤症状.溶解度低 23 2.氯磷定 溶液稳定 溶解度大 无刺激性 肌注或静注 24 机制 25 解毒疗效解毒疗效 对酶复活效果因有机磷酸酯类而异；对内吸磷，马拉硫磷和对硫磷中毒疗效好；乐果则无效 恢复酶活性：对骨骼肌对植物神经系统 对CNS中毒症状（昏迷）也有效 应与阿托品合用 26 解救有机磷酸酯类中毒需碘解磷定 或氯磷定与阿托品合用 对氧磷对小鼠的致死量 碘解磷定 2-4倍 阿托品 2倍 合用 128倍