1、第十二章 其他制剂 靶向制剂靶向制剂 掌握靶向制剂的概念、分类和特点掌握靶向制剂的概念、分类和特点 掌握脂质体的概念、组成、结构、特点和制掌握脂质体的概念、组成、结构、特点和制备备 熟悉微球、纳米球、乳剂的概念和特点熟悉微球、纳米球、乳剂的概念和特点 熟悉主动靶向制剂概念和特点熟悉主动靶向制剂概念和特点 学习目标学习目标 第十二章第十二章 靶向制剂靶向制剂 第一节第一节 概述概述 第十二章第十二章 靶向制剂靶向制剂 靶向给药系统靶向给药系统(targettarget-orientedoriented drugdrug deliverydelivery system,system,简称简称TOD
2、DS)TODDS)又称靶向制剂又称靶向制剂，是指能将治疗药物专一性地导向是指能将治疗药物专一性地导向身体所需发挥作用的部位身体所需发挥作用的部位（靶区靶区），而对非靶区没有或几乎而对非靶区没有或几乎没有作用的制剂没有作用的制剂。是本世纪后期医药学领域的一个热门课题；是本世纪后期医药学领域的一个热门课题；是一种安全高效的药物传递途径和技术；是一种安全高效的药物传递途径和技术；是促进药物临床应用的关键是促进药物临床应用的关键,已取得了可喜的成果已取得了可喜的成果。一、靶向制剂的分类与作用特点一、靶向制剂的分类与作用特点 第十二章第十二章 靶向制剂靶向制剂 (一一)靶向制剂的分类靶向制剂的分类 1
3、1、按载体的不同，靶向制剂可分为脂质体、毫微粒、按载体的不同，靶向制剂可分为脂质体、毫微粒、毫微球、复合型乳剂等；毫微球、复合型乳剂等；2 2、按给药途径的不同可分为口腔给药系统、直肠给、按给药途径的不同可分为口腔给药系统、直肠给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统、皮肤给药系药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统、皮肤给药系统及眼用给药系统等；统及眼用给药系统等；3 3、按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向制肺靶向制剂剂、脑靶向制剂等脑靶向制剂等。4 4、按靶向部位和作用方式分类、按靶向部位和作用方式分类 药物的靶向从到达的部位讲可分三级，即：药物的靶向从到达的
4、部位讲可分三级，即：第一级指到达特定的靶组织或靶器官；第一级指到达特定的靶组织或靶器官；第二级指到达特定的细胞；第二级指到达特定的细胞；第三级指到达细胞内特定的部位。第三级指到达细胞内特定的部位。第十二章第十二章 靶向制剂靶向制剂 5 5、从方法上分类，靶向制剂可大体分为、从方法上分类，靶向制剂可大体分为被动被动、主动主动、物理化学物理化学靶向制剂三种。靶向制剂三种。(1)(1)被动靶向制剂被动靶向制剂 即自然靶向制剂。通常粒径在即自然靶向制剂。通常粒径在2.52.5-10m10m时，大部分时，大部分积集在巨噬细胞；小于积集在巨噬细胞；小于7m7m时，一般被肝、脾的巨噬细时，一般被肝、脾的巨噬
5、细胞摄取；胞摄取；200200-400nm400nm的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除；的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除；小于小于10nm10nm的纳米粒则缓慢积集于骨髓；大于的纳米粒则缓慢积集于骨髓；大于7 m7 m的微粒的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。第十二章第十二章 靶向制剂靶向制剂 载药微粒在体内被单核载药微粒在体内被单核-巨噬细胞系统的巨巨噬细胞系统的巨噬细胞摄取，并通过正常生理过程运送至肝、脾噬细胞摄取，并通过正常生理过程运送至肝、脾等器官。其靶向性主
6、要取决于其微粒大小。等器官。其靶向性主要取决于其微粒大小。被动靶向制剂的载体被动靶向制剂的载体：乳剂：乳剂(有淋巴亲和性有淋巴亲和性)、脂质体、微球和纳米粒脂质体、微球和纳米粒(nanoparticale(nanoparticale，包括纳，包括纳米囊米囊nanocapsulenanocapsule和纳米球和纳米球nanospherenanosphere，具有缓，具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用的特点的特点)等。等。第十二章第十二章 靶向制剂靶向制剂 (2)(2)主动靶向制剂主动靶向制剂 主动靶向制剂是用修饰的药物载体作“导主动靶向制剂
7、是用修饰的药物载体作“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。如载药微粒表面经修饰，连接特定的配体如载药微粒表面经修饰，连接特定的配体或单克隆抗体制成的主动靶向制剂，改变了载药或单克隆抗体制成的主动靶向制剂，改变了载药微粒在体内的分布而到达特定的靶部位。微粒在体内的分布而到达特定的靶部位。第十二章第十二章 靶向制剂靶向制剂 (3)(3)物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂 物理化学靶向制剂是应用某些物理化学方法物理化学靶向制剂是应用某些物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。使靶向制剂在特定部位发挥药效。物理化学靶向制剂：物理化学靶向制剂：例如：例如
8、：应用磁性材料制应用磁性材料制成的成的磁导向制剂磁导向制剂；使用温度敏感载体制成的使用温度敏感载体制成的热敏热敏感制剂感制剂；利用利用pH敏感载体制备的敏感载体制备的pH敏感制剂敏感制剂；阻断靶区的血供与营养，起栓塞和靶向化疗双重阻断靶区的血供与营养，起栓塞和靶向化疗双重作用的栓塞性靶向制剂。作用的栓塞性靶向制剂。第十二章第十二章 靶向制剂靶向制剂 (二二)靶向制剂的作用特点靶向制剂的作用特点 靶向制剂应具有以下作用特点：靶向制剂应具有以下作用特点：使药物具有药理活性的专一性使药物具有药理活性的专一性 增加药物对靶组织的指向性和滞留性增加药物对靶组织的指向性和滞留性 降低药物对正常细胞的毒性降
9、低药物对正常细胞的毒性 减少剂量减少剂量 提高药物制剂的生物利用度。提高药物制剂的生物利用度。成功的靶向制剂应具备成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释定位浓集、控制释药药以及以及无毒可生物降解无毒可生物降解三个要素。三个要素。(三三)靶向性评价靶向性评价 药物制剂的靶向性可由以下三个参数来衡量：药物制剂的靶向性可由以下三个参数来衡量：(1)(1)相对摄取率相对摄取率r re e 第十二章第十二章 靶向制剂靶向制剂 (2)(2)靶向效率靶向效率t te e (3)(3)峰浓度比峰浓度比C Ce e 第十二章第十二章 靶向制剂靶向制剂 TDDSTDDS的研究是本世纪后期医药学领域的一个热门领域。的
10、研究是本世纪后期医药学领域的一个热门领域。将药物通过与单克隆抗体交联，或对药物进行不影响疗效的化将药物通过与单克隆抗体交联，或对药物进行不影响疗效的化学结构修饰等方法制成具有靶向作用的前体药物是目前学结构修饰等方法制成具有靶向作用的前体药物是目前TDDSTDDS的的重要研究思路。重要研究思路。19751975年，瑞士科学家乔治年，瑞士科学家乔治克勒和英国科学家凯撤克勒和英国科学家凯撤米尔斯坦，米尔斯坦，把产生抗体的淋巴细胞与多发性骨髓瘤细胞进行融合，形成把产生抗体的淋巴细胞与多发性骨髓瘤细胞进行融合，形成杂交瘤细胞。这种细胞兼有两个亲代细胞的特征，既有骨髓瘤杂交瘤细胞。这种细胞兼有两个亲代细胞
11、的特征，既有骨髓瘤细胞无限生长的能力，又有淋巴细胞产生抗体的功能。因此，细胞无限生长的能力，又有淋巴细胞产生抗体的功能。因此，这种杂交瘤细胞就能在细胞培养中产生大量单一类型的高纯度这种杂交瘤细胞就能在细胞培养中产生大量单一类型的高纯度抗体。这种抗体叫“抗体。这种抗体叫“单克隆抗体单克隆抗体”。”。二、靶向制剂的研究动态二、靶向制剂的研究动态 第十二章第十二章 靶向制剂靶向制剂 基因治疗是近年来发展起来的一种补充人体缺失基因或关闭异基因治疗是近年来发展起来的一种补充人体缺失基因或关闭异常基因的新疗法，对于恶性肿瘤、先天性遗传病、艾滋病、糖常基因的新疗法，对于恶性肿瘤、先天性遗传病、艾滋病、糖尿病
12、及心血管疾病等的治疗具有重大价值。尿病及心血管疾病等的治疗具有重大价值。基因治疗是指将外源正常基因导入靶细胞，将外源基因通过基基因治疗是指将外源正常基因导入靶细胞，将外源基因通过基因转移技术将其插入病人的适当的受体细胞中，使外源基因制因转移技术将其插入病人的适当的受体细胞中，使外源基因制造的产物能治疗某种疾病造的产物能治疗某种疾病.研究携带治疗基因片段或杂合体重组研究携带治疗基因片段或杂合体重组DNADNA质粒，保持其不被核质粒，保持其不被核酸酶降解，顺利地转导入人体靶位的载体将是酸酶降解，顺利地转导入人体靶位的载体将是2121世纪初靶向给世纪初靶向给药制剂研究领域的重要课题。药制剂研究领域的
13、重要课题。第十二章第十二章 靶向制剂靶向制剂 目前目前 TDDSTDDS正在由器官水平向细胞水平和分子水平发展；正在由器官水平向细胞水平和分子水平发展；由微粒给药制剂向靶向前体药物发展；由微粒给药制剂向靶向前体药物发展；由由TDDSTDDS的构建研究向功能研究、机理研究和体内过程研究发展；的构建研究向功能研究、机理研究和体内过程研究发展；由基础研究和应用基础研究向应用开发研究发展。由基础研究和应用基础研究向应用开发研究发展。如肝靶向纳米粒、单克隆抗体介导前体药物、脑靶向前体药物、如肝靶向纳米粒、单克隆抗体介导前体药物、脑靶向前体药物、肾靶向前体药物、肝靶向前体药物和肺靶向前体药物的功能、靶肾靶
14、向前体药物、肝靶向前体药物和肺靶向前体药物的功能、靶向机理和体内分布代谢的研究正日益增多。向机理和体内分布代谢的研究正日益增多。在不久的将来，靶在不久的将来，靶向药物转运系统一定会在世界上大部分国家内广泛应用并占主导向药物转运系统一定会在世界上大部分国家内广泛应用并占主导地位。地位。第十二章第十二章 靶向制剂靶向制剂 第二节第二节 被动靶向制剂被动靶向制剂 被动靶向制剂被动靶向制剂系利用药物载体系利用药物载体(drug carrier(drug carrier，即将药物导向特定部位的生物惰性载体即将药物导向特定部位的生物惰性载体)，使，使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向药物被生理过程自然吞噬而
15、实现靶向的制剂。的制剂。第十二章第十二章 靶向制剂靶向制剂 一、脂质体一、脂质体 (一一)脂质体的定义及其结构原理脂质体的定义及其结构原理 脂质体脂质体(liposomes)(liposomes)是指将药物包封于是指将药物包封于类脂质类脂质双分子层双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状体，形成的薄膜中间所制成的超微型球状体，是一种类似微型胶囊的新剂型。是一种类似微型胶囊的新剂型。19711971年英国莱门年英国莱门(Rymen)(Rymen)等人开始将脂质体用等人开始将脂质体用药物载体。药物载体。第十二章第十二章 靶向制剂靶向制剂 脂质体是脂质体是以磷脂、胆固醇等类脂质为膜材，具有以磷脂、胆
16、固醇等类脂质为膜材，具有类细胞膜结构，故作为药物的载体，能被单核吞类细胞膜结构，故作为药物的载体，能被单核吞噬细胞系统吞噬，增加药物对淋巴组织的指向性噬细胞系统吞噬，增加药物对淋巴组织的指向性和靶组织的滞留性。和靶组织的滞留性。第十二章第十二章 靶向制剂靶向制剂 脂质体透射电镜图 第十二章第十二章 靶向制剂靶向制剂 (二)根据结构不同，脂质体可分为三类 大多孔脂质体大多孔脂质体 单室脂质体单室脂质体 多室脂质体多室脂质体 第十二章第十二章 靶向制剂靶向制剂 1 1、单室脂质体、单室脂质体(unilamellar vesicles,ULV)(unilamellar vesicles,ULV)球径球径0.020.02-0.08m0.08m为小单室脂质体为小单室脂质体;0.1;0.1-1m1m为大单室脂质体，水溶性药物的溶液只被一为大单室脂质体，水溶性药物的溶液只被一层类脂质双分子层所包封，脂溶性药物则分散于层类脂质双分子层所包封，脂溶性药物则分散于双分子层中。双分子层中。第十二章第十二章 靶向制剂靶向制剂 2 2、多室脂质体、多室脂质体(multilamellar vesicles,MLV