1、抗菌药不良反应机理及其抗菌药不良反应机理及其防治基本原则防治基本原则 中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 赵香兰赵香兰 2007.6.92007.6.9 一、国内抗菌药的不良反应概况一、国内抗菌药的不良反应概况 我国抗菌药的使用情况十分广泛我国抗菌药的使用情况十分广泛，个别方面已个别方面已有滥用的地步有滥用的地步 WTO调查调查：中国住院患者抗菌药使用率高：中国住院患者抗菌药使用率高达达80%，其中用广谱抗生素和联合使用两种抗其中用广谱抗生素和联合使用两种抗生素以上的占生素以上的占58%（国际仅国际仅30%）19841998 期刊报告抗菌药不良反应病例期刊报告抗菌药不良反应病例（共（
2、共17000例）例）10(16.7)10(16.7)1(1.6)1(1.6)6060 大环内酯类大环内酯类 22(16.7)22(16.7)7(5.3)7(5.3)132132 氨基糖苷类氨基糖苷类 31(11.2)31(11.2)3(1.1)3(1.1)276276 头孢菌素类头孢菌素类 28(25.7)28(25.7)3 3（2.7)2.7)109109 青霉素青霉素 过敏性休克过敏性休克数（数（%）死亡数（死亡数（%）不良反应病不良反应病例数例数 药物药物 过敏性休过敏性休克数（克数（%）死亡数（死亡数（%）不良反应病不良反应病例数例数 药物药物 123(10.4)26(2.1)1187
3、(7%)合计合计 14(7.8)2(1.1)80 氟奎诺酮氟奎诺酮 6(4.3)1(0.7)138 甲硝唑甲硝唑 1(0.6)0(0)173 呋喃唑酮呋喃唑酮 4(10.8)2(5.4)37 磺胺类磺胺类 19(林可林可18)(52.8)7(均为林可）均为林可）82（36）其它其它(林可林可)抗菌药物不良反应个案占抗菌药物不良反应个案占ADR总数比总数比 国家药品不良反应监测中心国家药品不良反应监测中心 广东省药品广东省药品不良反应检不良反应检测中心测中心 162(34.32)634 2003.1 10.0 广州市第一广州市第一人民医院人民医院 48(45.71)105（过敏性（过敏性休克）休
4、克）1998.7 2002.6 解放军总医解放军总医院院 279(-内酰内酰胺）胺）(24)1153 1996.1 1997.6 王鲁平等王鲁平等(1999)1187（7）17000 1984 1998 报告单位报告单位/LO 抗菌药数抗菌药数(%)ADR报告数报告数 时间时间 临床药师熟悉药品不良反应的意义临床药师熟悉药品不良反应的意义 1.药品安全性是合理用药基本要素之一药品安全性是合理用药基本要素之一，医师医师、药师药师、护士护士、病人等共同参与用药过程病人等共同参与用药过程，尽尽可能防止或减少不良反应的发生；可能防止或减少不良反应的发生；2.有利于及时发现药品不良反应有利于及时发现药品
5、不良反应，促进药品不促进药品不良反应监测工作的实施；良反应监测工作的实施；3.药师查房或处方点评中的主要切入点药师查房或处方点评中的主要切入点，深入深入发展临床药学工作；发展临床药学工作；4.对临床应用药品进行质量评估的依据对临床应用药品进行质量评估的依据。二、常用抗菌药的主要不良反应二、常用抗菌药的主要不良反应（一）（一）-内酰胺类内酰胺类 1.青霉素类：青霉素类：临床表现：临床表现：过敏反应过敏反应（皮疹、药热、过敏性休克等，以（皮疹、药热、过敏性休克等，以皮疹最常见）皮疹最常见）皮疹皮疹：氨苄西林（：氨苄西林（10%20%）过敏性休克过敏性休克：青霉素（：青霉素（0.004%0.015%
6、),病病死死 率率 5%10%胃肠道胃肠道：常见于口服制剂，如腹泻、恶心、：常见于口服制剂，如腹泻、恶心、呕吐等。呕吐等。阿莫西林（约阿莫西林（约3%）神经系统反应神经系统反应（青霉素脑病青霉素脑病）见于高剂见于高剂量应用或肾功能减退患者量应用或肾功能减退患者 局部刺激性：局部刺激性：静脉炎静脉炎、注射部位疼痛及硬结注射部位疼痛及硬结 2.头孢菌素类：头孢菌素类：过敏反应：过敏反应：以皮疹为最常见以皮疹为最常见，亦可见药热亦可见药热、嗜酸性粒细胞增多等嗜酸性粒细胞增多等。过敏性休克较青霉素少过敏性休克较青霉素少见见。胃肠道反应：胃肠道反应：口服制剂较多见口服制剂较多见（恶心恶心、呕呕吐吐、腹泻
7、腹泻），头孢哌酮亦较常见头孢哌酮亦较常见。局部刺激性：局部刺激性：肌注时局部肌肉疼痛肌注时局部肌肉疼痛 血液系统等：血液系统等：低凝血原酶症而致出血及戒酒低凝血原酶症而致出血及戒酒硫样反应硫样反应（头孢孟多头孢孟多、头孢头孢 哌酮哌酮、拉氧头孢拉氧头孢、头孢替坦头孢替坦、头孢美唑头孢美唑）孔戴艳等（孔戴艳等（2001)2001)收集文献报道共收集文献报道共330330例例 变态反应变态反应131例（例（39.7%）肾毒性肾毒性130例（例（34.9%）其中头孢拉定引起血尿）其中头孢拉定引起血尿78例例 血液系统血液系统27例例(8.18%)消化系统消化系统11例例(3.33%)神经系统神经系统
8、9例例(2.73%)（2006）SFDA公布公布 头孢曲松与钙制剂合用引起新生儿死亡。头孢曲松与钙制剂合用引起新生儿死亡。头孢拉定静滴致血尿头孢拉定静滴致血尿18例例 谭志萍等（药物不良反应杂志谭志萍等（药物不良反应杂志2002.2002.（6 6）.371.371）本文报道本文报道18例头孢拉定致血尿患者例头孢拉定致血尿患者，15例为例为20岁以上成人岁以上成人 血尿出现时间分布血尿出现时间分布 18(100)18(100)2(11.11)2(11.11)1(77.78)1(77.78)2 2（11.1111.11）合计合计 16(88.89)16(88.89)2 2 1414 0 0 静滴
9、完毕静滴完毕 2(11.11)2(11.11)0 0 0 0 2 2 静滴期间静滴期间 1h(1h(静滴静滴后）后）30min30min（静滴后）（静滴后）1010-30min30min 构成比构成比 （%）时间分布时间分布 用药过程用药过程 头孢拉定静脉滴注引起血尿报道头孢拉定静脉滴注引起血尿报道 血尿多发生于静滴后或连续用药的第血尿多发生于静滴后或连续用药的第2、3天天 海南医药海南医药 19961996，(1):60(1):60 3 3 柳文兰柳文兰 中国医院药学杂志中国医院药学杂志 1998.18(2):901998.18(2):90 李翠昌李翠昌 药物不良反应杂志药物不良反应杂志 2
10、002.4(6):3712002.4(6):371 1818 谭志萍等谭志萍等 药物不良反应杂志药物不良反应杂志 2001.032001.03（3 3）：）：194194 6 6 万金意万金意 广州医药广州医药 1996.270000093):161996.270000093):16 5 5 黎锵黎锵 医学理论与实践医学理论与实践1996.9(8):3751996.9(8):375 1616 糜丽珍糜丽珍 文献文献 例数例数 报告者报告者 原因：原因：用量偏大用量偏大 50-100/kg/d,一次滴完一次滴完 药液浓度较高药液浓度较高，4-6克溶于克溶于250ml0.9生理盐水生理盐水 药物过
11、敏药物过敏 药品质量药品质量 不同厂家产品差异不同厂家产品差异 机理：机理：1.头孢拉定头孢拉定80%-90%原形从肾排出原形从肾排出，药物药物浓度过高浓度过高，沉积肾小管内沉积肾小管内，阻塞及损伤肾小管阻塞及损伤肾小管 2.间质性肾炎间质性肾炎 亚胺培南亚胺培南/西司他丁钠西司他丁钠 对中枢神经系统的不良反应对中枢神经系统的不良反应 临床症状：临床症状：精神症状：精神症状：谵妄谵妄、兴奋躁动兴奋躁动、神经恍惚神经恍惚、语无伦次语无伦次、手舞足蹈手舞足蹈、幻视幻视、幻觉失眠幻觉失眠、定向力定向力差差 神经症状神经症状：肌痉挛、四肢抽搐、神志不清：肌痉挛、四肢抽搐、神志不清等癫痫样发作等癫痫样发
12、作 机机 理：理：尚未完全清楚尚未完全清楚，主要为亚胺培南作用主要为亚胺培南作用（单单用与合用无明显差别用与合用无明显差别）抑制神经系统中的抑制神经系统中的 氨基氨基丁酸丁酸（GABA)影响因素：影响因素：用 法用 法、用 量：用 量：静 滴静 滴 4g/d，发 生发 生 率高率高（2g/d,发生率发生率0.9%,4g/d,发生率发生率10.3%)患者病理及生理状况：患者病理及生理状况：已有中枢神经系统疾病或肾功能损害者已有中枢神经系统疾病或肾功能损害者较多见较多见 老年人宜减量，婴幼儿或老年人宜减量，婴幼儿或12岁以下岁以下儿童慎用 头孢孟多、头孢哌酮等致低凝血酶原症及头孢孟多、头孢哌酮等致
13、低凝血酶原症及戒酒硫样反应机理戒酒硫样反应机理 羧酶（羧酶（carboxylase)*前凝血酶原前凝血酶原 凝血酶原凝血酶原(preprothrombin)vit K 凝血酶凝血酶 *甲硫四唑环与前凝血酶原相似，羧酶错误地甲硫四唑环与前凝血酶原相似，羧酶错误地与抗生素结合与抗生素结合 含甲硫四唑头孢含甲硫四唑头孢 菌素菌素 乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶 乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶 戒酒硫（甲硫四唑环）戒酒硫（甲硫四唑环）乙醇乙醇 乙醛乙醛 乙酸乙酸 CO2+H2O *戒酒硫为乙醛脱氢酶抑制剂戒酒硫为乙醛脱氢酶抑制剂 (-)氨基糖苷类氨基糖苷类 肾毒性：肾毒性：主要损害近曲小管主要损害近曲小管，临床上往往出现
14、临床上往往出现蛋白尿蛋白尿，管型尿和红细胞管型尿和红细胞（早期尿中可见早期尿中可见2微微球蛋白球蛋白，管型及溶酶体水解酶等管型及溶酶体水解酶等）耳毒性：耳毒性：前庭功能失调：前庭功能失调：临床上表现为眩晕临床上表现为眩晕、平衡失调平衡失调 程度：链霉素程度：链霉素庆大霉素庆大霉素妥布霉素妥布霉素=卡那霉素卡那霉素=阿米卡星阿米卡星=新霉素新霉素奈替米星奈替米星 近年（近年（2002）一篇耳毒性报道）一篇耳毒性报道 68例应用庆大霉素患者例应用庆大霉素患者 用法用量：用法用量：80mg im 或静滴或静滴 每日每日2次次，连用连用5天天 结果：结果：18例例（26%）发生听力下降发生听力下降，主
15、要主要 表现在高频区表现在高频区 18例听力损伤者总量平均为例听力损伤者总量平均为1013mg，低低于全组平均用量于全组平均用量 耳毒性机理：耳毒性机理：1、剂量相关说、剂量相关说：药物分布：药物分布 内耳淋巴药浓度高内耳淋巴药浓度高 血药浓度血药浓度 内耳淋巴药浓度内耳淋巴药浓度 内耳柯内耳柯蒂器内蒂器内、外毛细胞外毛细胞（功能损害功能损害）内内、外毛细胞外毛细胞（器质损害器质损害）永久性耳聋永久性耳聋 影响因素：影响因素：连用氨基糖苷类抗生素；连用氨基糖苷类抗生素；与其他耳毒性药物的合用（利尿剂、万古霉与其他耳毒性药物的合用（利尿剂、万古霉素）；素）；肾功能减退、老年人；剂量大，疗程长肾功
16、能减退、老年人；剂量大，疗程长 2、遗传基因突变遗传基因突变：线粒体线粒体DNA 1555G突变，母突变，母系遗传，对药物致聋的易感性。系遗传，对药物致聋的易感性。大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 1414元环：红霉素元环：红霉素、罗红霉素罗红霉素、克拉霉素克拉霉素、地红霉素地红霉素 1515元环：阿奇霉素元环：阿奇霉素 1616元环：麦迪霉素元环：麦迪霉素、乙酰麦迪霉素乙酰麦迪霉素（美欧卡霉素美欧卡霉素)、螺旋霉素螺旋霉素、乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素、交沙霉素及桂晶白霉交沙霉素及桂晶白霉素等素等 本类药物不良反应较轻本类药物不良反应较轻、严重不良反应较少严重不良反应较少。主要主要的不良反应有的不良反应有:胃肠道反应：红霉素较多见胃肠道反应：红霉素较多见，以恶心以恶心、呕吐呕吐、中上中上腹不适腹不适、食欲不振食欲不振、腹泻等常见腹泻等常见。机理机理主要与促主要与促进胃肠道蠕动有关进胃肠道蠕动有关。新大环内酯类胃肠道反应：卡拉霉素新大环内酯类胃肠道反应：卡拉霉素 1010.6 6%罗罗红霉素红霉素 3 3.1 1%,阿齐霉素阿齐霉素 9 9.6 6%；1616元环大环内酯元环大环内酯类抗生