1、药理教研室药理教研室 沈磊沈磊 妊娠期和哺乳期妇妊娠期和哺乳期妇女用药女用药 掌握：妊娠期临床用药在药效与药动学方面的特点掌握：妊娠期临床用药在药效与药动学方面的特点，常见的致畸药物和预防原则常见的致畸药物和预防原则。熟悉：药物在胎盘的转运熟悉：药物在胎盘的转运。了解：药物的乳汁转运了解：药物的乳汁转运，药物对胎儿药物对胎儿.新生儿的不良新生儿的不良反应反应，哺乳期临床合理用药哺乳期临床合理用药。目的要求目的要求 概述概述 胚胎形成：受精后胚胎形成：受精后 2w.内的卵子称为孕卵；内的卵子称为孕卵；受精后的第受精后的第 3-8w.称为胚胎；称为胚胎；第第 8w.末开始称为胎儿末开始称为胎儿。妊
2、娠期：卵子与精子结合至分娩的妊娠期：卵子与精子结合至分娩的40周周 1-3月月 早期早期 4-6月月 中期中期 7月月-分娩分娩 晚期晚期 孕期服用处方药的情况孕期服用处方药的情况97%97%3%3%用药用药未用药未用药妇女妊娠前6个月内用药 15%妊娠第2-3个月用药 20%妊娠期平均用药3.8个处方 （Heinonen等，1983）妊娠期曾用药者3-10种 75%（Qairk等，1986）妊娠期用药数量妊娠期用药数量 概述概述 药物对妊娠妇女的影响药物对妊娠妇女的影响 一、妊娠期母体药动学特点一、妊娠期母体药动学特点 吸收吸收 分布分布 代谢代谢 排泄排泄 母体生理性改变对药动学的影响母体
3、生理性改变对药动学的影响 生理变化生理变化 药动学影响药动学影响 血药浓度血药浓度 胃排空延长，胃肠道平滑肌张力减退,胃酸分泌减少 吸收/F或 或 心输出量 血流 局部给药 血浆容积，细胞外液 表观分布容积 白蛋白，球蛋白 蛋白结合率 游离浓度 肝脏代谢增强或减弱,受高雌激素水平影响 代谢或 或 肾清除率（晚期）排泄（晚期）（晚期）药物对妊娠妇女的影响药物对妊娠妇女的影响 （一）基本原则：（一）基本原则：1.必须有明确的诊断和用药指针；必须有明确的诊断和用药指针；2.权衡利弊；权衡利弊；3.必须用药时应尽量选择对孕妇及胎儿无害或毒性必须用药时应尽量选择对孕妇及胎儿无害或毒性小的药物，最好进行血
4、药浓度监测；小的药物，最好进行血药浓度监测；4.尽量避免使用新药或擅自使用偏方或秘方尽量避免使用新药或擅自使用偏方或秘方 药物对妊娠妇女的影响药物对妊娠妇女的影响 二、妊娠期妇女用药注意二、妊娠期妇女用药注意（二）妊娠早期（二）妊娠早期（1-3个月）用药个月）用药 受精的受精的2周内，受精卵着床前期，药物对胚胎的周内，受精卵着床前期，药物对胚胎的 影响是“全”或“无”的。影响是“全”或“无”的。在妊娠早期在妊娠早期（3-12 w），），当受精卵着床后，胚当受精卵着床后，胚 胎处于分化发育阶段，属胚胎发生期胎处于分化发育阶段，属胚胎发生期(embryopener)“致畸高度敏感期”“致畸高度敏感
5、期”致畸高度敏感期：致畸高度敏感期：受精后受精后3-12w(停经停经5-14w)是胚胎各器官分化形成是胚胎各器官分化形成时期，极易受药物等外界因素影响而导致胎儿畸形。时期，极易受药物等外界因素影响而导致胎儿畸形。药物对妊娠妇女的影响药物对妊娠妇女的影响 致畸高度敏感期：致畸高度敏感期：神经组织于神经组织于1525日；日；心脏于心脏于2040日；日；肢体于肢体于2446日；日；眼畸形在眼畸形在2439日日 外生殖器在外生殖器在3655日。日。同时由于许多器官是同期形成的，所以同时由于许多器官是同期形成的，所以 一种药物可造成多发畸形。一种药物可造成多发畸形。药物对妊娠妇女的影响药物对妊娠妇女的影
6、响 （三）中晚孕期（三）中晚孕期（4个月至分娩）用药个月至分娩）用药 受精第受精第9周后周后，除除 CNS 和女性生殖器官及牙齿和女性生殖器官及牙齿仍在继续分化外仍在继续分化外，多数器官及系统已完成分化发育多数器官及系统已完成分化发育阶段阶段，妊娠中期和晚期用药问题妊娠中期和晚期用药问题，药物对胎儿的致药物对胎儿的致畸可能性减少畸可能性减少，但仍值得关心但仍值得关心，慎重用药慎重用药。有些药物对胎儿的致畸不良影响是在若干年后有些药物对胎儿的致畸不良影响是在若干年后才显示出来才显示出来。如孕妇服用己烯雌酚致生殖道畸形或如孕妇服用己烯雌酚致生殖道畸形或阴道腺癌阴道腺癌(青春期青春期)药物对妊娠妇女
7、的影响药物对妊娠妇女的影响 药物对妊娠的影响药物对妊娠的影响“全”或“无”全”或“无”的影响，即自的影响，即自然流产或无影然流产或无影响。响。是大多数器官是大多数器官分化分化、发育发育、形成的阶段，形成的阶段，最易受药物影最易受药物影响，发生严重响，发生严重畸形。畸形。仍有一些结构仍有一些结构和器官未完全和器官未完全形成，会造成形成，会造成某些畸形（腭某些畸形（腭和生殖器）。和生殖器）。主要表现为主要表现为功能异常或功能异常或出生后生存出生后生存适应不良。适应不良。药物药物 药物对妊娠妇女的影响药物对妊娠妇女的影响 （四）分娩前两周用药（四）分娩前两周用药 孕妇于分娩前两周用药要孕妇于分娩前两
8、周用药要 慎重慎重。有的药物会对胎有的药物会对胎儿产生影响儿产生影响，如心动过快或过缓如心动过快或过缓、黄疸黄疸、溶血性贫血溶血性贫血、低血糖等低血糖等。（五）分娩期用药（五）分娩期用药 哌替啶于胎儿娩出前哌替啶于胎儿娩出前1h应用较为恰当；缩宫素和应用较为恰当；缩宫素和麦角制剂用于引产麦角制剂用于引产，但胎儿娩出前不宜使用；硫酸镁但胎儿娩出前不宜使用；硫酸镁是目前预防和控制子痫发作的首选药物是目前预防和控制子痫发作的首选药物，但用药过程但用药过程应密切观察应密切观察，若镁离子中毒若镁离子中毒，可用钙制剂可用钙制剂。药物对妊娠妇女的影响药物对妊娠妇女的影响 一、胎盘对药物的转运和代谢一、胎盘对
9、药物的转运和代谢（一）胎盘（一）胎盘（placenta）的结构：）的结构：胎盘是将母体血与胎儿血隔开的屏障，由三胎盘是将母体血与胎儿血隔开的屏障，由三个部分组成：个部分组成：羊膜羊膜 底蜕膜底蜕膜 绒毛膜绒毛膜 为半透明薄膜为半透明薄膜，向胎儿面的向胎儿面的，无血管无神经无血管无神经，光滑光滑 是胎盘组成的母体部分是胎盘组成的母体部分 为中间层，是胎盘主要功能部分为中间层，是胎盘主要功能部分,起着物起着物质交换和分泌某些激素的作用，是胎盘质交换和分泌某些激素的作用，是胎盘的循环部位。的循环部位。从受孕第从受孕第13天天，绒毛开始形成血管绒毛开始形成血管，子宫内膜螺子宫内膜螺旋动脉伸入绒毛间隙旋
10、动脉伸入绒毛间隙，到第到第4-5周周。胎盘循环开始胎盘循环开始，并逐步完善并逐步完善（绒毛中逐渐长出血管绒毛中逐渐长出血管，形成绒毛膜形成绒毛膜。胎儿的血液与母体的血液之间只隔着很薄的绒毛胎儿的血液与母体的血液之间只隔着很薄的绒毛壁壁，且绒毛中的表面积又很大且绒毛中的表面积又很大，总共有总共有 15m2）药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响 药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响 （二）胎盘的药物转运：（二）胎盘的药物转运：药物的跨膜屏障转运机制分类：药物的跨膜屏障转运机制分类：被动转运被动转运 滤过滤过 主动转运主动转运 胞饮胞饮 脂溶性高的药物脂溶性高的药物（大多数）（大多数）胎盘细胞膜的膜孔直径约
11、胎盘细胞膜的膜孔直径约 1nm,分子量小于分子量小于 100 的药物可通过的药物可通过 如氨基酸如氨基酸,Na+、K+、水溶性水溶性维生素维生素,免疫球蛋白等免疫球蛋白等 药物通过分体细胞吞饮药物通过分体细胞吞饮胎体胎体，如蛋白质类如蛋白质类、抗体等抗体等（大分子大分子药药、分子量大于分子量大于 1000 很少通过很少通过）药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响 （三）药物转运的部位：（三）药物转运的部位：主要在绒毛血管内皮细胞靠近分体细胞薄区，即主要在绒毛血管内皮细胞靠近分体细胞薄区，即血血管合体膜管合体膜（vasculo-syncytical membrane,VSM）药物通过胎盘的速度与药物通
12、过胎盘的速度与 VSM 的厚度及面积有关：的厚度及面积有关：与厚度呈负相关与厚度呈负相关 与面积呈正相关与面积呈正相关 早孕期较厚早孕期较厚（25m）临产时变薄临产时变薄（2m)随孕月的增加随孕月的增加，绒毛膜的数绒毛膜的数目越来越多目越来越多，母儿接触表面母儿接触表面积越来越大积越来越大，药物转运药物转运 药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响 （四）影响药物胎盘转运的因素：（四）影响药物胎盘转运的因素：药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响 1、药物因素：、药物因素：脂溶性、分子大小、解离度、与蛋白结合率；脂溶性、分子大小、解离度、与蛋白结合率；2、胎盘血流量、胎盘血流量 3、绒毛膜表面积和厚度、绒毛
13、膜表面积和厚度 二、胎儿的药动学特点二、胎儿的药动学特点 羊水肠道循环羊水肠道循环（aminoenteric recirculation）（口口肾羊水循环肾羊水循环）：从妊娠期第从妊娠期第 12-15周周，胎儿开始吞胎儿开始吞饮羊水饮羊水，故可使羊水中药物进入消化道而被吸收入胎故可使羊水中药物进入消化道而被吸收入胎儿血循环儿血循环，其代谢产物由尿排其代谢产物由尿排，又可被胎儿重吸收入又可被胎儿重吸收入胎儿血循环胎儿血循环 首关消除：首关消除：经胎盘转运入脐静脉的药物经胎盘转运入脐静脉的药物，在未进入胎在未进入胎儿全身循环之前儿全身循环之前，大部分先流经胎儿肝大部分先流经胎儿肝，有些经肝代有些经
14、肝代谢灭活谢灭活。1、吸收：、吸收：药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响 2、分布：、分布：胎儿胎儿肝、脑肝、脑等器官相对较大，血流量多，药物等器官相对较大，血流量多，药物胎盘胎盘脐静脉脐静脉肝。肝。胎儿血脑屏障较差，药物易胎儿血脑屏障较差，药物易 CNS 约约 60-80 的血流入肝的血流入肝 胎儿血浆蛋白含量胎儿血浆蛋白含量 母体母体 胎体的游离型药物胎体的游离型药物 妊娠中期妊娠中期，胎儿有胎儿有 1/3-2/3 脐静脉血可绕过肝脐静脉血可绕过肝，经经静静脉导管分流脉导管分流，故大大增加未经处理的有活性的药物直接故大大增加未经处理的有活性的药物直接心及心及 CNS。妊娠妊娠32周内的胎儿周内
15、的胎儿，体内脂肪较少体内脂肪较少，而影响亲脂性而影响亲脂性药物的分布药物的分布，如硫喷妥钠等如硫喷妥钠等。药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响 3、代谢：、代谢：胎儿药物代谢的主要器官：肝脏胎儿药物代谢的主要器官：肝脏 代谢方式和步骤：代谢方式和步骤：第一步：氧化第一步：氧化、还原还原、水解水解，主要是氧化主要是氧化（羟化羟化）第二步：结合第二步：结合 代谢酶：代谢酶：Cyt.p450 但缺乏催化葡萄糖醛酸苷类生成的酶但缺乏催化葡萄糖醛酸苷类生成的酶，特别是特别是葡萄葡萄糖醛酸转移酶糖醛酸转移酶，故胎儿对药物的代谢能力故胎儿对药物的代谢能力、解毒能解毒能力均很差力均很差 药物对胎儿的影响药物对胎儿
16、的影响 4、排泄：、排泄：妊娠妊娠1114周周，胎肾开始有排泄功能胎肾开始有排泄功能 妊娠妊娠36周胎肾已基本发育成熟周胎肾已基本发育成熟，但小球滤过面积和但小球滤过面积和小管容积都相对不足小管容积都相对不足，故药物排泄缓慢故药物排泄缓慢，易易蓄积蓄积 药物在胎儿体内代谢药物在胎儿体内代谢极性大极性大、脂溶性低的代谢产脂溶性低的代谢产物物，不易通过胎盘转运到母体血中不易通过胎盘转运到母体血中，若其代谢产物若其代谢产物有毒性有毒性，则极易则极易胎儿中毒；如反应停水溶性代谢胎儿中毒；如反应停水溶性代谢产物产物蓄积中毒蓄积中毒 药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响 三、药物对胎儿的损害三、药物对胎儿的损害 在妊娠在妊娠16周后周后，胎儿宫内生长迟缓的发生率增高胎儿宫内生长迟缓的发生率增高。母体用药可直接或间接导致胎儿生长发育迟缓母体用药可直接或间接导致胎儿生长发育迟缓，大剂量应用可对胎儿致死或致畸大剂量应用可对胎儿致死或致畸，小剂量使用具有致小剂量使用具有致胎儿生长发育迟缓的作用胎儿生长发育迟缓的作用，如苯妥英钠如苯妥英钠、乙醇乙醇、抗癌抗癌药药、香豆素类等香豆素类等（一）药物致胎儿生长发育缓慢