1、1 2020世纪世纪6060年代初，德、加、日、欧洲、澳洲等年代初，德、加、日、欧洲、澳洲等1717国妇国妇 女孕早期使用反应停治疗妊娠剧吐，导致畸胎。全部女孕早期使用反应停治疗妊娠剧吐，导致畸胎。全部 长骨缺损，如无臂和腿，海豹畸形长骨缺损，如无臂和腿，海豹畸形1000010000余例，其中德余例，其中德 国国60006000例，日本例，日本10001000例。例。回顾国内外严重事件回顾国内外严重事件 反应停（反应停（ThalidomideThalidomide，沙利度胺）事件，沙利度胺）事件 2 孕激素事件孕激素事件 19501950年美霍普金斯大学医院妇产科和内分泌（儿科）发现年美霍普金
2、斯大学医院妇产科和内分泌（儿科）发现 不少女婴，女童外生殖器男性化，医生以为是阴阳人，直不少女婴，女童外生殖器男性化，医生以为是阴阳人，直 到青春期时女性特征明显，手术探查发现，内分泌系统为到青春期时女性特征明显，手术探查发现，内分泌系统为 女性。经调查发现女性。经调查发现600600多名畸形女婴的母亲在妊娠期均使多名畸形女婴的母亲在妊娠期均使 用过孕激素（主要是炔诺酮）保胎有关。用过孕激素（主要是炔诺酮）保胎有关。回顾国内外严重事件回顾国内外严重事件 3 2020世纪世纪9090年代统计，我国由于药物致聋、致哑儿童达年代统计，我国由于药物致聋、致哑儿童达180180万万 人，药物致聋占人，药
3、物致聋占60%60%，约，约100100万人，并每年以万人，并每年以2 2-4 4万增加，原因万增加，原因 主要是抗生素致聋，氨基甙素（包括庆大、卡那霉素等）占主要是抗生素致聋，氨基甙素（包括庆大、卡那霉素等）占 80%80%，新霉素滴耳、冲洗伤口也可致耳聋，红霉素、万古霉素、，新霉素滴耳、冲洗伤口也可致耳聋，红霉素、万古霉素、多粘菌素多粘菌素、阿斯匹林等可发生耳毒性。、阿斯匹林等可发生耳毒性。回顾国内外严重事件回顾国内外严重事件 4 不了解药物对孕妇及胎儿的不良影响不了解药物对孕妇及胎儿的不良影响“滥用滥用”药物药物。知道有致畸形作用，医生不敢开，孕妇拒绝用知道有致畸形作用，医生不敢开，孕妇
4、拒绝用“恐恐 惧”用药，必须用药治疗疾病得不到治疗，病情恶化，惧”用药，必须用药治疗疾病得不到治疗，病情恶化，殃及母儿殃及母儿 。目前孕妇用药存在两种不良倾向目前孕妇用药存在两种不良倾向 5 药物的胎盘转运药物的胎盘转运 胚胎发育及生理特点胚胎发育及生理特点 药物致畸性药物致畸性、致癌性致癌性、致突变性致突变性 妊娠期常用药物的作用妊娠期常用药物的作用 小小 结结 6 胎盘形成前胎盘形成前，药物多半通过简单扩散渗入输卵管药物多半通过简单扩散渗入输卵管 和宫腔和宫腔扩散进入受精卵扩散进入受精卵 药物对囊胚的影响：“全”或“无”。药物对囊胚的影响：“全”或“无”。药物的囊胚转运药物的囊胚转运 药物
5、的胎盘转运药物的胎盘转运 7 简单扩散：简单扩散：高浓度高浓度 低浓度低浓度 易化扩散：易化扩散：借用载体从高浓度借用载体从高浓度 低浓度低浓度 主动转运：主动转运：低浓度低浓度 高浓度高浓度 特殊转运：特殊转运：细胞吞饮、渗漏作用细胞吞饮、渗漏作用 药物在胎盘内转运方式药物在胎盘内转运方式 8 药物理化性质药物理化性质，易穿过胎盘易穿过胎盘 胎诱性高胎诱性高 分子量小分子量小（小于小于600600-10001000碳单位碳单位）离子化程度低离子化程度低 胎盘结构与血流量：胎盘结构与血流量：易穿过胎盘易穿过胎盘 胎盘面积增大胎盘面积增大（月份增加月份增加）绒毛上皮变薄绒毛上皮变薄（晚期为早期晚
6、期为早期1 1/1010）血流量大血流量大 母体因素：母体因素：血清蛋白结合率：孕期白蛋白下降血清蛋白结合率：孕期白蛋白下降药物结药物结 合力下降合力下降游离药物上升游离药物上升易穿过胎盘易穿过胎盘 半衰期半衰期 血容量血容量 影响胎盘转运因素影响胎盘转运因素 9 从受精到分娩我们将胎儿分成三阶段：从受精到分娩我们将胎儿分成三阶段：孕卵期（孕卵期（zygote statezygote state）：受精后前）：受精后前2 2周周 胚胎期（胚胎期（embryonic stateembryonic state）：第）：第3 3周到第周到第8 8周周 胎儿期（胎儿期（fetal statefetal
7、 state）：第）：第9 9周到周到3838周周 胚胎期是器官发育时期，也是对有害物质最敏感时期，亦就胚胎期是器官发育时期，也是对有害物质最敏感时期，亦就是说此时胎儿最易发生畸形。是说此时胎儿最易发生畸形。胚胎发育胚胎发育 10 妊娠期妊娠期 267267（天）（天）肺芽出现肺芽出现 2828 胚泡胚泡 4 4-6 6 后肢芽出现后肢芽出现 2929-3030 着床着床 6 6-7 7 肠疝形成肠疝形成 3434 原条原条 1616-1818 眼色素眼色素 3434-3535 神经板神经板 1818-2020 骨化开始骨化开始 4040-4343 心跳开始心跳开始 2222 Mulleria
8、nMullerian管出现管出现 4040 口咽膜穿孔口咽膜穿孔 2424 直肠和尿生殖孔形成直肠和尿生殖孔形成 4343 前神经孔闭合前神经孔闭合 2424-2525 睾丸组织分化睾丸组织分化 4343 耳泡耳泡 2525 心分隔形成心分隔形成 4646-4747 中肾管通入泄殖腔中肾管通入泄殖腔 2525 眼睑闭锁眼睑闭锁 5656-5858 甲状腺出现甲状腺出现 2626 口盖闭锁口盖闭锁 5656-5858 前肢芽前肢芽 2727-2828 肠疝缩回肠疝缩回 6060 后神经孔闭合后神经孔闭合 2626-2727 女性尿道形成女性尿道形成 9090 11 受精后受精后1515天内：天内
9、：细胞尚未进一步定向分化细胞尚未进一步定向分化，如少量细胞受损害如少量细胞受损害，可以由可以由 细胞分裂补偿细胞分裂补偿，如大量细胞被杀死如大量细胞被杀死，则可致胚胎死亡则可致胚胎死亡，因而不会出现致畸现象因而不会出现致畸现象。受精后受精后1515-2525天间：天间：中枢神经系统分化中枢神经系统分化。受精后受精后2020-3030天间：天间：头和脊柱骨骼头和脊柱骨骼、肌肉前体肌肉前体、肢芽出现肢芽出现。受精后受精后2424-4040天间：天间：眼眼、下肢分化下肢分化。受精受精6060天后：天后：器官分化趋完善器官分化趋完善，许多已分化完成许多已分化完成。受精受精9090天后：天后：全部分化完
10、成且渐成熟。有害物致大的畸形较少见，但全部分化完成且渐成熟。有害物致大的畸形较少见，但 其它结构上畸形仍可能发生（显微镜下才可看到），以其它结构上畸形仍可能发生（显微镜下才可看到），以 后会造成功能和发育异常。后会造成功能和发育异常。胚胎及胎儿生理特点胚胎及胎儿生理特点 12 药物诱发生殖细胞基因突变和染色体畸变药物诱发生殖细胞基因突变和染色体畸变 子代畸胎子代畸胎 药物作用发育中胚胎细胞药物作用发育中胚胎细胞，影响细胞分化和器官发育影响细胞分化和器官发育 畸胎畸胎 药物诱发体细胞基因突变药物诱发体细胞基因突变 体细胞恶化为癌细胞体细胞恶化为癌细胞 致畸致畸、致癌致癌、致突变作用机制相似致突变
11、作用机制相似，且相互交错且相互交错 一般认为，凡是致癌剂几乎都是致突变剂，凡是致突变剂一般认为，凡是致癌剂几乎都是致突变剂，凡是致突变剂 大多可致癌。大多可致癌。药物致畸性、致癌性、致突变性药物致畸性、致癌性、致突变性 13 不发育不发育（如肾不发育如肾不发育）发育不全发育不全（幼稚子宫幼稚子宫、腭裂腭裂）发育过度发育过度（多指趾多指趾）骨骼发育异常骨骼发育异常（副肋副肋、骨化不良骨化不良）残留结构残留结构（甲状腺骨导管甲状腺骨导管、肛门膜肛门膜）分离不能或成管状结分离不能或成管状结（并指趾并指趾、食管闭锁食管闭锁）愈合不良愈合不良（脊柱裂脊柱裂）不典型分化不典型分化 副器官或异位器官副器官或
12、异位器官 代谢性疾病代谢性疾病（酶的缺陷酶的缺陷）功能性疾病功能性疾病 行为障碍行为障碍 畸形的分类畸形的分类 14（缺乏完善的理论缺乏完善的理论，可能与下面一个或几个方面有关可能与下面一个或几个方面有关）突突 变：变：核苷酸序列错乱核苷酸序列错乱、染色体畸变染色体畸变（断裂断裂、缺失缺失、移位移位）干扰细胞有丝分裂：干扰细胞有丝分裂：改变细胞增殖速度改变细胞增殖速度（高剂量放射线高剂量放射线）妨碍核酸合成和功能：妨碍核酸合成和功能：许多抗生素许多抗生素、抗癌药抗癌药 缺少生物合成所需正常前体物质缺少生物合成所需正常前体物质、基质和辅酶基质和辅酶 能源改变：能源改变：缺少供给内生能源缺少供给内
13、生能源（ATP的产生的产生）酶的损害酶的损害 渗透压失衡渗透压失衡 致畸的机制致畸的机制 15 孕卵期孕卵期（胚胎发生期胚胎发生期）：受精后最初两周受精后最初两周，一般而言是不会受致畸原的影响一般而言是不会受致畸原的影响。胚胎期胚胎期（器官形成期器官形成期）：受精后第受精后第3 3-8 8周周，受害因素最敏感受害因素最敏感，胎儿最易变成畸胎胎儿最易变成畸胎。第第3 3周周：胚胎有头尾之分：胚胎有头尾之分、CNSCNS、心准备开始发育心准备开始发育 第第4 4周周：眼：眼、四肢四肢 第第5 5周周：头和脊柱骨骼：头和脊柱骨骼、肌肉前体肌肉前体 第第6 6周周：耳：耳、牙齿牙齿 第第7 7周周：腭
14、：腭 第第8 8周周：外生殖器：外生殖器 胎儿期：胎儿期：一般不引起畸胎，但可致形态学上异常（生理功能缺陷或发育迟缓）。一般不引起畸胎，但可致形态学上异常（生理功能缺陷或发育迟缓）。致畸的阶段致畸的阶段 16 胚胎期不同器官发育时间不同，速度不同，所以诱发畸变的时间亦不同胚胎期不同器官发育时间不同，速度不同，所以诱发畸变的时间亦不同 畸畸 形形 诱发天数诱发天数 畸畸 形形 诱发天数诱发天数 独眼或单肢畸胎独眼或单肢畸胎 2323 室间隔缺损室间隔缺损 4242 无脑儿无脑儿 2626 并指并指 4242 脑脊膜膨出脑脊膜膨出 2828 十二指肠闭锁十二指肠闭锁 4949-5656 食管闭锁及
15、气管食管瘘食管闭锁及气管食管瘘 3030 鳃窦或鳃囊鳃窦或鳃囊 5656 膀胱外翻膀胱外翻 3030 腭裂腭裂 5656-6363 大血管移位大血管移位 3434 米勒米勒憩宝憩宝 7070 唇裂唇裂 3636 脑疝脑疝 7070 桡骨发育不全桡骨发育不全 3838 双角子宫双角子宫 7070 膈疝膈疝 4242 尿道下裂尿道下裂 8484 直肠闭锁并瘘管直肠闭锁并瘘管 4242 隐睾症隐睾症 4949-6363 17 A A类：类：此类药物对胎儿不显示危害，例如孕期一般剂量的多种维生素的应用。此类药物对胎儿不显示危害，例如孕期一般剂量的多种维生素的应用。B B类：类：此类药物对动物或人类无明
16、显危害，亦包括动物试验无胎儿危害，而无此类药物对动物或人类无明显危害，亦包括动物试验无胎儿危害，而无 人类研究对照；或有的对动物有不良反应，在孕妇中未显示，例如青霉人类研究对照；或有的对动物有不良反应，在孕妇中未显示，例如青霉 素属于此类。素属于此类。C C类：类：在对动物、人类的对照研究中，动物显示不良反应（致畸或影响胚胎在对动物、人类的对照研究中，动物显示不良反应（致畸或影响胚胎 等），无孕妇的对照研究或与动物反应不同，此类药物仅在治疗需要大等），无孕妇的对照研究或与动物反应不同，此类药物仅在治疗需要大 于危害的情况下应用。于危害的情况下应用。D D类：类：对胎儿有危险，从治疗利益考虑应用。这类药物应用时，应给予“警对胎儿有危险，从治疗利益考虑应用。这类药物应用时，应给予“警告”，告”，例如抗癫痫治疗时用药。例如抗癫痫治疗时用药。X X类：类：动物和孕妇研究中均显示胎儿异常，这类药物必须注明孕妇禁用，例如动物和孕妇研究中均显示胎儿异常，这类药物必须注明孕妇禁用，例如 治疗痤疮药物异维甲酸，孕妇应用后，胎儿可发生多发性畸形。治疗痤疮药物异维甲酸，孕妇应用后，胎儿可发生多发性畸形。药物