1、医院制剂研发思路及医院制剂研发思路及要点要点 江苏省中医院药学部 姚 毅 主要内容 处方来源 研究思路 研究平台 申报注册 处方来源 调研立项（文查阅献、拆方分析、确定处方及药材来源、病因病机分析、处方分析、组方的合理性）调研立项由病种、辨证入手找处方 A、病种：想开发药物的病种是否是常见病、多发病、疑难病。B、发病率：该病国内发病率、国外发病率及国内、全球发病人数及人群。C、辨证证型：该病有多少个中医辨证证型？哪些证型的发病率较高？D、目前治疗该病有哪些治疗手段（有哪些化学药品、中成药、汤剂、手术或其它治疗手段)？这些治疗手段的疗效、不良反应、预后情况及费用情况。现有中成药的功能主治（辨证证
2、型）E、选择处方：从文献中查找古方、秘方、单方，或医师的验方，或筛选的科研方，用药效学方法或汤剂临床研究方法进行拆方研究、分析，确定处方。处方中的药味不易过多。F、根据拆方研究结果，预测该处方的优缺点，是否立项。调研立项由处方入手找病证 A、选择处方：根据秘方、验方、单方。B、病种：根据得到的处方、功能主治及所治疗病证，分析所治疗病种是否是常见病、多发病、疑难病。发病率：该病国内发病率、国外发病率及国内、全球发病人数 C、目前治疗该病有哪些治疗手段（化学药品、中成成的功能主治（辨证证型）、汤剂、手术或其它治疗手段）？这些治疗手段的疗效、不良反应、预后情况及费用情况。E、用药效学方法或汤剂临床研
3、究方法进行拆方研究、分析，确定处方、功能主治、治疗的病种及证型。根据拆方研究结果，预测该处方的优缺点，是否立项。调研立项调研立项药材来源药材来源 对限用和量少的药材，不宜作新制剂开发对限用和量少的药材，不宜作新制剂开发 对必须要用的新资源应做全面、深入地了解和对必须要用的新资源应做全面、深入地了解和认识，而且如果没有标准，得加做药材标准的认识，而且如果没有标准，得加做药材标准的研究研究 毒性中药要尽量回避，否则得加做各安全性试毒性中药要尽量回避，否则得加做各安全性试验验 资源的标准化和规范化是中药制剂研究开发成资源的标准化和规范化是中药制剂研究开发成功的保证功的保证 研究思路 确定剂型 工艺研
4、究 质量控制研究 稳定性研究 安全性研究 临床研究 确定剂型 A、根据临床需要确定新药剂型 B、根据有效成分的溶解性确定新药剂型 根据临床需要确定新药剂型 如危重病人用药、急救病人用药，不易采用口服固体制剂，应采用速效制剂。由于现在医院制剂已基本无注射剂型，因此应多选液体制剂、舌下片等。对胃刺激性大的药物易采用肠溶性制剂。持久发挥药效的制剂：丸剂、片剂、胶囊、有条件的可选控缓释制剂。外用药则在外用剂型中进行选择 根据有效成分的溶解性确定新药剂型 处方药味少，有效成分明确的，可根据有效成分溶解性采用相应的剂型。如脂溶性有效成分，采用口服固体制剂；水溶性成分采用液体的水溶性制剂或固体制剂。工艺研究
5、 粉碎：细粉（直接入药）、颗粒（供提取用）。提取:水提、醇提、其它有机溶剂提取.。纯化：过滤或离心、醇沉、水沉、超滤、萃取、层析.。浓缩：常压浓缩、减压浓缩、冷冻.。干燥（部分剂型）：烘干法、喷雾法、冷冻法.。制剂成型。工艺研究 要点：工艺研究的每步均应进行优化筛选，不论采用正交试验方法或其它试验方法，试验中的不变条件要尽量一致。筛选指标首先应考虑处方中的君药、贵重药、毒剧药中的有效成分或指标成分，只有在无法完成对君药、贵重药、毒剧药中的有效成分或指标成分进行含量测定研究的情况下，再考虑臣药、药量比较大的药味中的有效成分或指标成分，有时还要考虑提取总固体物的量作为测定指标。通过工艺优化研究，饮
6、片中的有效成分或指标成分在制剂中的转移率达到60%以上最好，一般转移率不应低于50%，转移率低于40%的工艺研究不算成功。工艺研究 样品试制：确定工艺路线及工艺参数后，应进行小试样品及放大样样品的试制。小试样品试制量一般为处方量的4倍，主要用于质量标准研究。放大样样品试制量一般不低于处方量的10倍量，主要用于稳定性研究。放大样样品试制的设备原理应与生产线设备原理尽量一致。保证申报临床的工艺与将来申报生产工艺及动态检查的工艺一致。防止由于设备的变更导致工艺及参数的变更。放大样样品的试制应在有制剂生产许可的条件下进行。质量控制研究 薄层研究：最好对所有饮片及其主要成分或指标成分进行研究，但不一定把
7、所有研究成功的结果都列入标准。在质量标准草案的起草说明中说明即可。含量测定：首先应考虑对处方中的君药、贵重药、毒剧药中的有效成分或指标成分进行含量测定研究，在无法完成对君药、贵重药、毒剧药中的有效成分或指标成分进行含量测定的情况下，再考虑对臣药、药量比较大的药味中的有效成分或指标成分进行含量测定。质量控制研究 当处方中药味较少，只进行一个成分的含量测定，该成分低于万分之二的，应增加1个含量测定成分，必要时测定制剂浸出物的含量。确定含量指标的样品批数一般不低于10批样品，包括小试样品、放大样样品及生产线试制的样品。质量标准书写：参照中国药典2010年版一部同剂型项下的品种书写。稳定性研究 样品应
8、具有代表性，一般为1-3批放大样样品或生产线试制样品。试验时间：申报加速试验、长期稳定性试验时间至少完成6个月，才能上报。安全性试验 A、急性毒性试验。B、长期毒性试验。C、特殊安全性试验。研究平台 政府行为组织的项目政府行为组织的项目 国家国家“十五十五”、“十一五十一五”、“十二五十二五”攻关攻关课题课题 国家国家“星火计划星火计划”课题课题 研究平台 基金资助课题基金资助课题 国家自然科学基金项目国家自然科学基金项目 国家教育部科学基金项目国家教育部科学基金项目 国家、省中医药管理局科研基金国家、省中医药管理局科研基金 青年科学基金青年科学基金 各地区、单位也逐渐建立科学研究基金会（江各
9、地区、单位也逐渐建立科学研究基金会（江苏省自然科学基金、社会发展项目等）苏省自然科学基金、社会发展项目等）企业基金项目企业基金项目 研究平台 直接委托大专院校、科研单位完成科研工作直接委托大专院校、科研单位完成科研工作 与大专院校、科研单位联合开发产品与大专院校、科研单位联合开发产品 研究平台 实验室建设 基本条件的配备 申报注册 根据中医药理论组方，利用传统工艺配制（即制剂配制过程没有使原组方中治疗疾病的物质基础发生变化的），且该处方在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史的中药制剂，可免报资料项1317。但是，如果有下列情况之一者需报送资料项目14、15：（1）处方组成含有法定标准中标识有毒性及现代毒理学证明有毒性的药材；（2）处方组成含有十八反、十九畏配伍禁忌；（3）处方中的药味用量超过药品标准规定的。申报注册 如何证明该研究项目在五年以上 1、课题中标文件 2、发表的论文 3、病历的收集与整理 4、临床研究总结 5、医师处方 6、专利申请受理 7、成果申报 8、诊疗手册 9、病历档案