1、 Case（Rheumatoid Arthritis,RA)姜某姜某，女女，23岁岁，初诊初诊:患类风湿性关节炎患类风湿性关节炎1年年余余，近半年来近半年来，双腕双腕、掌指关节掌指关节、近节指间关近节指间关节及双足小关节疼痛肿胀节及双足小关节疼痛肿胀，双手指呈梭形样改双手指呈梭形样改变变，双手不能握拳双手不能握拳，晨僵扪之灼热晨僵扪之灼热，及触痛明及触痛明显显，查血沉查血沉80mmh，类风湿因子阳性类风湿因子阳性，又又经过各种实验室检查确诊为类风湿性关节炎经过各种实验室检查确诊为类风湿性关节炎 Here we will discuss:Definition of RA and RF 2.Dia
2、gnosis of RA 3.Clinical mechanism of RA 4.Treatment of RA Definition of RA and RF 类风湿关节炎类风湿关节炎(Rheumatoid(Rheumatoid arthritis,RA)arthritis,RA)是一种病是一种病因未明的慢性炎症性系统性疾病因未明的慢性炎症性系统性疾病.主要侵犯人体各滑主要侵犯人体各滑膜的关节膜的关节,但以腕关节但以腕关节、掌指关节以及近端只指间关掌指关节以及近端只指间关节最易受累节最易受累.RARA患者血清类风湿因子常呈阳性反应患者血清类风湿因子常呈阳性反应，并有关节外的全身表现并有关节
3、外的全身表现RARA的基本病理改变是关节滑的基本病理改变是关节滑膜的炎症以及随之出现的滑膜增生膜的炎症以及随之出现的滑膜增生，严重者形成严重者形成“血血管翳管翳”样改变样改变，继而侵犯软骨继而侵犯软骨、软骨下骨和韧带软骨下骨和韧带，引引起关节破坏畸形和功能丧失起关节破坏畸形和功能丧失 Picture of RA X-ray picture of RA patient Definition of RA and RF 类风湿因子类风湿因子(rheumatoid factor RF)是一种针对体内变是一种针对体内变性的免疫球蛋白性的免疫球蛋白IgG的的FC片段的抗体片段的抗体它可以分为不它可以分为不
4、同的亚型同的亚型，即即IgM型型RF、IgG型型、IgA型以及型以及IgE型型，但是他们共同的特点就是识别但是他们共同的特点就是识别IgG分子分子，将其作为抗将其作为抗原识别原识别临床上大多数检测的是临床上大多数检测的是IgM型类风湿因型类风湿因子子RF的产生的产生，有助于清除血液中的免疫复合物有助于清除血液中的免疫复合物因因此许多慢性感染的状态下会出现此许多慢性感染的状态下会出现RF在在RA患者中患者中，发病早期大约发病早期大约70%的患者的患者RF阳性阳性，在疾病后前两年中在疾病后前两年中又可有又可有10%15%的患者出现阳性反应的患者出现阳性反应，因此因此RA患患者中者中RF总阳性率约为
5、总阳性率约为85%2.Diagnosis of RA 19871987年美国风湿病学会修订的标准年美国风湿病学会修订的标准 晨僵持续时间至少晨僵持续时间至少1 1小时小时(病程病程6 6周周)3 3组或组或3 3组以上关节炎组以上关节炎(病程病程6 6周周)腕腕掌指关节或近端指关节肿胀掌指关节或近端指关节肿胀(病程病程6 6周周)对称性关节肿胀对称性关节肿胀(病程病程6 6周周)类风湿性皮下结节类风湿性皮下结节 手部手部腕部腕部X X线改变线改变(骨侵蚀或关节周围骨减少骨侵蚀或关节周围骨减少)类风湿因子阳性类风湿因子阳性(滴度滴度:32)符合上述符合上述7 7条中的条中的4 4条，就有可能患有
6、条，就有可能患有RARA该分类标准的敏感度为该分类标准的敏感度为92%92%3.Clinical mechanism of RA Immunogenic factors Infection factors The assemble of inflammation cells to arthritic cavity Inflammation in arthritic cavity Immunoactive cells Cytokings Clinical mechanism of RA Immunogenic factors 在同卵双生子皆患病者为在同卵双生子皆患病者为3030%5050%，而异
7、卵双生子仅为而异卵双生子仅为5 5%左右左右，同胞中一人患同胞中一人患RARA另一方发生另一方发生RARA的机会比普通的机会比普通人群要高人群要高5 51010倍倍RARA与与HLAHLA-DRDR4 4DHLADHLA-DRDR1414有肯定的相关有肯定的相关性性，与与HLAHLA-DRDR1 1也有一定的相关也有一定的相关在在9090%的的RARA患者中有这患者中有这些特定的些特定的HLAHLA抗原抗原，尤其是在那些病情较为严重的患者尤其是在那些病情较为严重的患者中中(伴有明显关节外表现伴有明显关节外表现关节损害需要进行人工关关节损害需要进行人工关节置换者节置换者)，这一特点更为明显这一特
8、点更为明显具有这些高危抗原具有这些高危抗原决定簇的纯合子和杂合子患者病情较为严重决定簇的纯合子和杂合子患者病情较为严重 Clinical mechanism of RA Infection factors play an important role in RA 微生物感染一直被怀疑为引起微生物感染一直被怀疑为引起RARA的直接原因的直接原因结核感结核感染与染与RARA无论在病理表现还是在临床特征上均有许多联无论在病理表现还是在临床特征上均有许多联系与相似之处系与相似之处RARA病人关节滑膜病人关节滑膜T T细胞表现有对细胞表现有对6565kDkD的结核杆菌的免疫反应的结核杆菌的免疫反应奇异变
9、形杆菌也被认为与奇异变形杆菌也被认为与RARA的发病有关的发病有关RARA病人血清中含有高滴度的病人血清中含有高滴度的IgGIgG型抗奇型抗奇异变形杆菌抗体异变形杆菌抗体 近年来的研究发现近年来的研究发现RARA病人对某些微生物有高免疫反应病人对某些微生物有高免疫反应状态状态，如如EBEB病毒病毒retroretro病毒病毒支原体及某些细菌支原体及某些细菌 Clinical mechanism of RA The assemble of inflammation cells to arthritic cavity RARA滑膜早期表现是微血管数量显著增加滑膜早期表现是微血管数量显著增加，关节腔
10、内的关节腔内的炎性细胞绝大多数来自血液和骨髓的粒细胞炎性细胞绝大多数来自血液和骨髓的粒细胞淋巴细淋巴细胞和单核胞和单核巨噬细胞巨噬细胞，炎症细胞向炎症细胞向RARA关节的移行和浸关节的移行和浸润主要在于新生血管的形成和血管内皮细胞黏附蛋白润主要在于新生血管的形成和血管内皮细胞黏附蛋白的高度表达的高度表达，尤其是位于淋巴滤泡中心的毛细血管后尤其是位于淋巴滤泡中心的毛细血管后微静脉即高内皮小静脉微静脉即高内皮小静脉(HEVs)(HEVs)表达细胞间黏附分子表达细胞间黏附分子(ICAM)(ICAM)-1 1和血管内皮黏附分子和血管内皮黏附分子(VCAM)(VCAM)-1 1等等 Clinical m
11、echanism of RA 渗出血管外的炎症细胞在趋化因子引导下向炎症反应渗出血管外的炎症细胞在趋化因子引导下向炎症反应部位移行，如激活的补体成分部位移行，如激活的补体成分C C3a3aC C5a5a具有很强的对中具有很强的对中性粒细胞的趋化作用性粒细胞的趋化作用 单核细胞趋化和激活因子单核细胞趋化和激活因子(MCAF)(MCAF)单核细胞趋化单核细胞趋化蛋白蛋白-1(MCP1(MCP-1)TNF1)TNF-及及TNFTNF-对炎症细胞向类风对炎症细胞向类风湿滑膜中的集聚起着重要作用湿滑膜中的集聚起着重要作用 Clinical mechanism of RA Inflammation in
12、arthritic cavity 滑膜衬里细胞的变化：滑膜衬里细胞的变化：ABCABC型滑膜细胞数目明显型滑膜细胞数目明显增多增多(B(B型细胞有恶性细胞特性型细胞有恶性细胞特性，产生并与多种异常生产生并与多种异常生长因子反应长因子反应)滑膜下层滑膜下层(间质层间质层)的炎性变化：正常滑膜间质仅有的炎性变化：正常滑膜间质仅有少许细胞成分少许细胞成分，在在RARA患者衬里下层有大量淋巴细胞和患者衬里下层有大量淋巴细胞和其他单个核细胞的浸润其他单个核细胞的浸润，这些细胞集聚在血管区周围这些细胞集聚在血管区周围，常形成以常形成以T T细胞为主的淋巴滤泡细胞为主的淋巴滤泡(CD(CD4 4+细胞约为细
13、胞约为CDCD8 8+细胞细胞的的10101515倍倍)Clinical mechanism of RA The action of different kinds of immunoactive cells in RA Endothelial cellsEndothelial cells：在：在RARA时，内皮细胞表面有较时，内皮细胞表面有较大量黏附分子大量黏附分子(ADMs)(ADMs)受体表达，在对细胞因子受体表达，在对细胞因子(IL(IL-1 1，TNFTNF-及及IFNIFN-)的反应中，起着一种特异性回巢分的反应中，起着一种特异性回巢分子的作用，连接着各种类型炎症白细胞的表面配体，
14、子的作用，连接着各种类型炎症白细胞的表面配体，从而介导白细胞的黏附从而介导白细胞的黏附趋化和回巢，完成炎症细胞趋化和回巢，完成炎症细胞浸润到滑膜组织的最初步骤浸润到滑膜组织的最初步骤 Clinical mechanism of RA Neutrophils(多核白细胞，多核白细胞，PMNs):RAPMNs):RA患者滑液中含患者滑液中含有大量的由类风湿因子有大量的由类风湿因子(RF)(RF)形成的免疫复合物，邻近形成的免疫复合物，邻近软骨表面和游离于滑液中的软骨表面和游离于滑液中的PMNsPMNs吞噬这些复合物，形吞噬这些复合物，形成吞噬体，胞浆中的溶酶体颗粒立即聚合并与吞噬体成吞噬体，胞浆中
15、的溶酶体颗粒立即聚合并与吞噬体融合，颗粒破碎融合，颗粒破碎 Monocyte and macrophageMonocyte and macrophage：巨噬细胞：巨噬细胞(M)(M)在滑膜在滑膜炎中的首要作用是作为经典的抗原递呈细胞激活的炎中的首要作用是作为经典的抗原递呈细胞激活的MM可产生广泛的炎性介质，其中可产生广泛的炎性介质，其中ILIL-1TNF1TNF-被称被称为为RARA发病的发病的“中心罪犯中心罪犯”.故有学者认为故有学者认为RARA滑膜炎主滑膜炎主要由要由MM所驱使所驱使 Clinical mechanism of RA Dendritic cellsDendritic ce
16、lls：最早与抗原物质接触，在免疫：最早与抗原物质接触，在免疫反应早期与反应早期与TBTB细胞相互作用在细胞相互作用在RARA的炎症关节中，的炎症关节中，细胞因子丰富区的树突细胞分化对于抗原持续向自身细胞因子丰富区的树突细胞分化对于抗原持续向自身反应反应T T细胞的递呈可能是非常重要的细胞的递呈可能是非常重要的 T cellT cell：RARA自身免疫反应的激发和延续是由自身免疫反应的激发和延续是由CDCD4 4+T T细细胞对树突细胞及其他抗原递呈细胞递呈的抗原多肽的胞对树突细胞及其他抗原递呈细胞递呈的抗原多肽的自身反应造成的相关研究显示：自身反应造成的相关研究显示：CDCD4 4+T T簇拥着携带簇拥着携带有抗原的有抗原的近靠血管内皮细胞的树突细胞，是近靠血管内皮细胞的树突细胞，是RARA早期早期的病理现象之一的病理现象之一 Clinical mechanism of RA B B cellcell andand autoimmuneautoimmune AbAb：RARA患者的外周血中患者的外周血中CDCD5 5+B B细胞较多细胞较多，它可产生包括类风湿因子它可产生包括类风湿