1、1 第五节第五节 中枢性镇痛药中枢性镇痛药 Analgesics 2 疼痛疼痛 剧烈疼痛剧烈疼痛 使病人感觉痛苦使病人感觉痛苦 危及生命危及生命 血压降低血压降低 呼吸衰竭呼吸衰竭 甚至导致休克甚至导致休克 3 比较比较:解热镇痛药与中枢镇痛药解热镇痛药与中枢镇痛药 作用部位作用部位 外周外周 中枢中枢 作用靶点作用靶点 环氧合酶环氧合酶 阿片受体阿片受体 解热镇痛药不能代替吗啡类使用，它只对慢性钝解热镇痛药不能代替吗啡类使用，它只对慢性钝痛有良好的作用痛有良好的作用 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 4 中枢性镇痛药中枢性镇痛药 对痛觉中枢有选择性抑制作用
2、，使疼痛减轻对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物或消除的药物 不影响不影响 意识，触觉及听觉等意识，触觉及听觉等 不干扰不干扰 神经冲动的传导神经冲动的传导 大多为麻醉性镇痛药大多为麻醉性镇痛药 连续使用后易产生身体依赖性、成瘾癖连续使用后易产生身体依赖性、成瘾癖 联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物 吗啡、可卡因、大麻吗啡、可卡因、大麻 5 作用分类作用分类 阿片受体阿片受体激动剂激动剂 阿片受体阿片受体部分激动剂部分激动剂 混合型激动混合型激动-拮抗剂拮抗剂 具有拮抗具有拮抗-激动双重作用的药物也称为拮抗性镇激动双重作用的药物也称为拮抗性镇
3、痛药痛药 阿片受体阿片受体拮抗剂拮抗剂 拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。6 来源分类来源分类 吗啡类生物碱吗啡类生物碱 吗啡，可待因，蒂巴因，罂粟碱等吗啡，可待因，蒂巴因，罂粟碱等 半合成吗啡衍生物半合成吗啡衍生物 海洛因，二氢埃托啡，纳洛酮海洛因，二氢埃托啡，纳洛酮 全合成镇痛药全合成镇痛药 芬太尼，哌替啶，美沙酮芬太尼，哌替啶，美沙酮 OOHNHOOONHOOH吗啡吗啡 纳洛酮纳洛酮 哌替啶哌替啶 7 1.吗啡吗啡 Morphine 17-甲基甲基-4,5-环氧环氧-7,8-二脱氢二脱氢 吗啡喃吗啡喃-3,6-二醇盐酸盐二醇盐酸盐 三水合物三水合
4、物 OOHNHO134567891011121314151617.HCl.3H2O8 1.1 来源来源 罂粟科（罂粟科（papaveraccae）植物）植物罂粟罂粟 未成熟果的浆汁未成熟果的浆汁 晒干成鸦片晒干成鸦片 鸦片中至少含有鸦片中至少含有25种生物碱种生物碱 Morphine含量最高（含量最高（10），是主要镇痛成分），是主要镇痛成分 罂粟壳罂粟壳 9 1.2 理化性质理化性质 旋光性旋光性 五个手性碳，有旋光性五个手性碳，有旋光性 天然吗啡为左旋体天然吗啡为左旋体，D20-110-115 右旋体无效右旋体无效 OOHNHO134567891011121314151617.HCl.3H
5、2O10 1.2 理化性质理化性质 酸碱性：酸碱性：morphine为两性物质为两性物质 叔氮原子呈弱碱性叔氮原子呈弱碱性 pKa(HB+)8.0 能与酸生成稳定的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐能与酸生成稳定的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等等 3-位酚羟基显弱酸性位酚羟基显弱酸性 pKa 9.9 可与可与NaOH等成盐溶解等成盐溶解 OOHNHO11 1.2 理化性质理化性质 稳定性稳定性 3-位位酚羟基酚羟基在水溶液中受光催化易被空气中的氧在水溶液中受光催化易被空气中的氧氧化变色；氧化变色；N原子氧化原子氧化 中性和碱性条件下极易被氧化中性和碱性条件下极易被氧化 吗啡注射液，吗啡注射液，p
6、H=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸，充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂 OHOOHNOOOHHONOHOOHN+OHOOHNO吗啡伪吗啡N-氧化吗啡12 1.2 理化性质理化性质 反应性：反应性：酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡 HOHONNHOHOH-H2O-H+阿朴吗啡NHO+HOHHONHOHOHHONHOHOHHO+阿朴吗啡红色HOHONNHOOHNO313 1.3 体内过程体内过程 吸收吸收 MW 285，logP 0.73，首过效应首过效应显著，生物利用显著，生物利用度低，故常皮下和肌肉注射度低，故常皮下和
7、肌肉注射 分布分布 tPSA 52.93，易于透过血脑屏障。，易于透过血脑屏障。OOHNHO14 1.3 体内过程体内过程 代谢代谢 6070%的的morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合在肝脏与葡萄糖醛酸结合 1%脱甲基生成去甲基吗啡，其活性低、毒性大脱甲基生成去甲基吗啡，其活性低、毒性大 排泄：排泄：20%为游离型主要经肾脏排出为游离型主要经肾脏排出 15 1.4 作用机制作用机制 临床用途临床用途 镇痛、镇咳和镇静作用，用于抑制剧烈疼痛镇痛、镇咳和镇静作用，用于抑制剧烈疼痛 作用机制作用机制 七十年代证实各种镇痛药通过作用于七十年代证实各种镇痛药通过作用于脑中的阿片脑中的阿片受体受体发挥发
8、挥 阿片受体分为阿片受体分为、和和四种四种 不同受体兴奋产生各自的生物效应不同受体兴奋产生各自的生物效应 MorphineMorphine是是、三种受体的激动剂三种受体的激动剂 作用强度：作用强度：16 2.吗啡衍生物吗啡衍生物 2.1 可待因可待因 体内镇痛活性为体内镇痛活性为Morphine的的20%，体外活性仅，体外活性仅0.1%镇痛药和镇咳药，适用于中度疼痛，作为中枢麻镇痛药和镇咳药，适用于中度疼痛，作为中枢麻醉性镇咳药，临床上最有效的镇咳药之一醉性镇咳药，临床上最有效的镇咳药之一 有轻度成瘾性有轻度成瘾性 OOHNCH3OOOHNHO可待因可待因 吗啡吗啡 17 2.吗啡衍生物吗啡衍
9、生物 2.2 纳洛酮纳洛酮 阿片受体拮抗剂，拮抗强度为阿片受体拮抗剂，拮抗强度为 用作吗啡类药物过量时解毒剂用作吗啡类药物过量时解毒剂 MorphineMorphine受体研究的重要工具药物受体研究的重要工具药物 OOHNHO纳洛酮纳洛酮 吗啡吗啡 OONHOOH18 3.全合成镇痛药全合成镇痛药 3.1 哌替啶哌替啶 相当于相当于Morphine A、D环类似物环类似物 阿片阿片 受体激动剂，镇痛活性为受体激动剂，镇痛活性为Morphine的的1/10 起效快，作用时间短起效快，作用时间短 口服效果较口服效果较Morphine好好 哌替啶哌替啶 吗啡吗啡 NOOOOHNHOAD19 3.全合
10、成镇痛药全合成镇痛药 3.2 美沙酮美沙酮 开链化合物，与开链化合物，与Morphine的哌啶环的哌啶环(D)相似构象相似构象 阿片阿片 受体激动剂，镇痛活性与受体激动剂，镇痛活性与Morphine相当相当 耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状轻耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状轻 用作戒毒药用作戒毒药 美沙酮美沙酮 吗啡吗啡 OOHNHOADNO20 4 构效关系构效关系 镇痛药的构象镇痛药的构象 NHO喷他佐辛喷他佐辛 NOO哌替啶哌替啶 NHOOOH吗啡吗啡 NO美沙酮美沙酮 21 4 构效关系构效关系 中枢性镇痛药的结构特征中枢性镇痛药的结构特征 有平坦的芳环有平坦的芳环 有碱性中心，且与平
11、坦芳环结构在同一平面上有碱性中心，且与平坦芳环结构在同一平面上 有哌啶类的空间结构，且烃基突出于平面的前方有哌啶类的空间结构，且烃基突出于平面的前方。NOO哌替啶哌替啶 NHOOOH吗啡吗啡 NO美沙酮美沙酮 22 4 构效关系构效关系 构效关系构效关系 N为镇痛活性的关键，可被不同取代基取代，可从激动剂转为拮抗剂酚羟基被醚化、酰化，活性及成瘾性均下降，酚羟基为必需基团双键可被还原，活性及成瘾性均增加羟基被烃基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加12345678910111213141516NOROHR2R1O23 5 发展方向发展方向 寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药 寻找专属性的寻找专属性的受体激动剂受体激动剂，有可能发现高效有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药低毒的非成瘾性镇痛药 受体有两种亚型受体有两种亚型，1受体为纯镇痛受体，受体为纯镇痛受体，2受受体与一些副作用有关，寻找专属性的体与一些副作用有关，寻找专属性的 1受体激动受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药 谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点，可望新型无成瘾性的镇痛药痛药靶点，可望新型无成瘾性的镇痛药