1、制药工艺用水的设计、验证、运行和维护 雷继锋 2023/2/25 2 微生物限度举例(2005版药典)1、口服给药制剂口服给药制剂（片剂、胶囊、丸剂、散剂、溶液剂、混悬剂等等）细菌:每一克不得超过1000个。每一克或一毫升不得超过100个。2、眼部给药制剂眼部给药制剂 细菌:每一克或一毫升不得超过10个 霉菌和酵母菌数:每一克或一毫升不得检出 3、耳、鼻及呼吸道吸入给药制剂耳、鼻及呼吸道吸入给药制剂 细菌数:每一克、一毫升或十平方厘米不得超过10个 2023/2/25 3 产品所需的工艺用水要求的选择 源水水质 水处理系统的各项技术选择 预处理要求 终处理要求 贮存与分配要求 清洁/灭菌要求
2、设计参数/设备 技术规格要求和设计 建造 验收/试车/验证 运行和维护 设计 验证 操作管理 制药工艺用水系统的设计、验证制药工艺用水系统的设计、验证和运行管理流程和运行管理流程 2023/2/25 4 一。概述 制药工艺用水的定义制药工艺用水的定义 制药工艺用水的用途制药工艺用水的用途 GMP对工艺用水系统的要求对工艺用水系统的要求 2023/2/25 5 1、制药工艺用水的定义（2005版药典）工艺用水：药品生产工艺中使用的水，包括：饮用水：符合生活饮用水标准国家GB5749-85。纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。注射用水：为纯化水经
3、蒸馏所得的水。无菌注射用水：为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。2023/2/25 6 1.1中国药典2005版中注射用水与纯化水的主要区别 制水来源和途径不同，纯化水为蒸馏法，离子交换法，反渗透法或其它适宜的方法制得供药用的水，不含任何附加剂；注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。纯化水无细菌内毒素的要求，注射用水要求每1ml中含内毒素量应小于0.25EU。微生物限度不同。2023/2/25 7 1.2 纯化水和注射用水2005年版 新增微生物限度 纯化水：细菌、霉菌和酵母菌总数每毫升不得超过100个。注射用水:细菌、霉菌和酵母菌总数每100毫升不得超过10个。2023/2/25 8 1.3 中国
4、药典2005版、欧洲药典、美国药典版关于纯化水 的标准 中国2005版 欧洲药典 USP28版 总盐量 5种盐，重金属 0.3PPM 0.1PPM -硝酸盐 0.06PPM 0.2PPM -电导率 -4.3us/cm 200C 1.3us/cm 200C 微生物限度 100CFU/Ml 100CFU/ML 100CFU/ML 总有机碳 -0.5mg/l 0.5mg/l 2023/2/25 9 1.4 制药工艺用水的定义（美国药典31版）Drinking Water 饮用水 Purified Water 纯化水 Sterile Purified Water 无菌纯化水 Water for Inj
5、ection 注射用水 Sterile Water for Injection 无菌注射用水 Bacteriostatic Water for Injection 带抑菌剂注射用水 Sterile Water for Irrigation 无菌冲洗用水 Sterile Water for Inhalation 无菌吸入用水 2023/2/25 10 2、各种工艺用水的用途(98版GMP/2005药典)（1）饮用水:可用于中药材、中药饮片的清洗、浸润和提取工艺（附录七、19）药材净制时的漂洗，制药用具的粗洗用水。也可作为药材的提取溶剂 2023/2/25 11 2、各种工艺用水的用途(98版GM
6、P/2005药典)（2）纯化水：非无菌制剂：配料（附录三、14）直接接触非无菌产品的设备、器具、包装材料的最后一次洗涤。（附录三、14）非无菌原料药的精制工艺用水（附录四、15）纯化水：配置普通药物制剂的容器或试验用水 可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用药材的提供溶剂 口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂 非灭菌制剂用器具的精洗用水 也用作非灭菌制剂所用药材的提取溶剂 纯化水不得用于注射剂和配制与稀释 2023/2/25 12 注射用水：无菌原料药：精制工艺用水（附录四、15）直接接触无菌原料药包装材料的最后洗涤用水（附录四、15）无菌制剂（注射剂、洗剂）的配料 直接接触无菌制剂的包装材料的最
7、后精洗用水（附录二、6）注射用水 配制注射剂的溶剂或稀释剂 注射用容器的精洗 也可作为滴眼剂配置的溶剂 2、各种工艺用水的用途(98版GMP/2005药典)（3）2023/2/25 13 中国GMP检查细则 102 *3401纯化水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。103 *3402注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染，储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器，储存应采用80以上保温、65以上保温循环或4以下保温循环。104 *3403储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀，管道的设计和安装应避免死角、盲管，应规定储罐和管道清洗、灭菌周期。105 *3404生物制
8、品生产用注射用水应在制备后6小时内使用；制备后4小时内灭菌72小时内使用。106 3405水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准。2023/2/25 14 2.制药工艺用水的用途制药工艺用水的用途 工艺用水实验室药品生产清洁分析研究/中试非GMP要求GMP要求无菌生产非无菌生产注射用水绿化水饮用水终洗初洗中药2023/2/25 15 3、GMP对工艺用水系统的要求（1）纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染；储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；管道的设计和安装应避免死角、盲管；储罐和管道要规定清洗、灭菌周期；注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤
9、维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可采用80oC以上保温、65oC以上保温循环或4oC以下存放。GMP 第三十四条第三十四条 接下页 2023/2/25 16 3、GMP对工艺用水系统的要求（2）根据产品工艺规程选用工艺用水 工艺用水应符合质量标准，并定期检验，检验有记录 应根据验证结果，规定检验周期 GMP第七十一条第七十一条 接下页 2023/2/25 17 3、GMP对工艺用水系统的要求（3）水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准。GMP附录一，第5条 药品生产过程的验证必须包括工艺用水系统 GMP附录一，第4条 2023/2/25 18 二、工艺用水（纯化水
10、、注射用水）的设计要求 1.水质与水的净化技术。2.纯水/注射用水制备的设计要求。3.纯水/注射用水系统的设计要求 2023/2/25 19 1 水质与水的净化技术 1.1 水质 水因水源不同，含有不同种类、成份、含量的溶解和不溶解的各类杂质，且水中的杂质成份及含量随时间、地点、气候而变化。2023/2/25 20 1 水质与水的净化 水中的杂质包括：1）电解质（详见后页）2）溶解气体 水中的溶解气体包括CO2,CO,H2s,Cl2,O2,CH4,N2等，通常用气相/液相色谱测定其含量。3）有机物 如有机酸，有机金属化合物，在水中常以阴性或中性状态存在，分子量大；通常用总有机碳（TOC）和化学
11、耗氧量度（COD）来反映这类物质在水中的相对含量。4）悬浮颗粒物 如泥沙，尘埃，微生物，胶化颗粒，有机物，用颗粒计数器来反映此类杂质在水中的含量。5）微生物 包括细菌，浮游生物，藻类，病毒，热原 2023/2/25 21 电解质 各类可溶性的无机物，有机物，在水中以离子状态存在 因其具有导电性，可通过测量水的电导率的方法反映此类电解质在水中的相对含量 不含任何杂质的理想的纯水，其在25oC下的电阻率为18.2M.cm(北欧.厘米）,即0.055s/cm(微西门子/厘米)水的电导率随温度而变化.2023/2/25 22 1.2 水的净化技术（一）纯化水的制备以原水（饮用水）为原料，经逐级提纯水质
12、，经适当的贮存和分配使用水点出水，符合药典纯化水的要求；纯化水 制备系统+贮存分配系统 前处理、脱盐、后处理 贮罐，分配，灭菌+2023/2/25 23 1.2 水的净化技术（二）注射用水的制备以纯化水为原料经蒸馏等方法获得，经适当的贮存和分配使用水点出水，符合药典注射用水的要求；注射用水 纯化水蒸馏+注射用水的贮存、分配灭菌系统 2023/2/25 24 1.2 水的净化技术前处理技术 目的：去除原水中的悬浮物、胶体、微生物 去除原水中过高的浊度和硬度 物理方法：澄清、砂滤、活性炭吸附、微滤等 化学方法：加药杀菌，混凝，络合，离子交换（软化）等 电化学方法：电凝聚 2023/2/25 25
13、1.2 水的净化技术脱盐技术 视含盐量用电渗析、离子交换、反渗透技术除盐，或三者的不同组合。反渗透除脱盐外，还能去除大部分微生物、胶体。2023/2/25 26 RO设备 2023/2/25 27 1.3水的净化技术后处理技术 EDI,紫外杀菌，臭氧杀菌，微孔过 2023/2/25 28 预处理PRE-TREATMENT DIAGRAM Suspended Solids Removal 悬浮固体去除 Suspended Solids Removal 除氯 Suspended Solids Removal 阻垢处理 Suspended Solids Removal 微生物控制 Dual/Mult
14、i Media Filter介质过滤 Cartridge Filter过滤器 Activated Carbon 活性炭 Chemical Injection 加入化学剂 Water Softener 软化水 Chemical Injection 加入化学剂 Ultraviolet 紫外灯 Chlorine 氯化物 Ozone 臭氧 Heat 加热 2023/2/25 29 USP纯水 PURIFIED WATER Alternative Systems#1 and#2 Drinking Water Pretreatment 预处理 Final Treatment终处理1 Primary Ion
15、 Removal Polishing Reverse osmosis 1st Pass Reverse osmosis 1st Pass Final Treatment终处理2 Primary Ion Removal Polishing Reverse osmosis Electrodeionization Ion Exchange Pharmaceutical Water Storage/Distribution#1#2 Well Water 井水 Surface Water 地表水 2023/2/25 30 USP纯水 PURIFIED WATER Alternative Systems#
16、3 and#4 Drinking Water Pretreatment 预处理 Final Treatment 终处理1 Primary Ion Removal Polishing Ion Exchange Electrodialysis Ion Exchange Ultrafiltration Microfiltration Ultraviolet Final Treatment 终处理2 Ion Removal and Polishing Distillation,VC Distillation,SE Distillation,ME Pharmaceutical Water Storage/Distribution#3#4 Well Water 井水 Surface Water 地表水 2023/2/25 31 典型流程TYPICAL PHARMACEUTICAL PROCESS WATER TYPES TYPICAL PHARMACEUTICAL PROCESS WATER TYPES(2)PROCESS UNIT OPERATION PRETREATMENT FINAL TRE