1、第二章第二章 药代动力学药代动力学 Pharmacokinetics 主讲主讲:蔡际群蔡际群 药代动力学简称药动学，是研究药代动力学简称药动学，是研究机体对药物机体对药物的处的处置和作用的科学。置和作用的科学。应用动力学原理与数学模型，定量地描述与概述应用动力学原理与数学模型，定量地描述与概述药物通过各种途径（如静脉注射、静脉滴注、口药物通过各种途径（如静脉注射、静脉滴注、口服给药等）进入机体后，机体对药物的吸收、分服给药等）进入机体后，机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄过程的布、代谢和排泄过程的“量时量时”变化或变化或“血药浓血药浓度经时度经时”变化的动态规律。变化的动态规律。药代动力学 吸
2、收吸收（absorptionabsorption）、）、分布分布（disributiondisribution）、）、代谢代谢（metablismmetablism）和）和排泄排泄（excretionexcretion）:ADME:ADME 药物处置药物处置（dispositiondisposition）:A+D+M:A+D+M 消除消除（eliminationelimination）:D+M:D+M 药物的体内过程直接影响到药物在其作用部位的药物的体内过程直接影响到药物在其作用部位的浓度和有效浓度维持的时间，从而决定药物作用浓度和有效浓度维持的时间，从而决定药物作用的发生、发展和消除；的发生
3、、发展和消除；药物的体内过程是药物发挥药理作用、产生治疗药物的体内过程是药物发挥药理作用、产生治疗效果的基础，是临床制定给药方案的依据。效果的基础，是临床制定给药方案的依据。第一节第一节 药物的体内过程药物的体内过程 Free Bound 组织器官组织器官 体循环体循环 吸收吸收 游离型药游离型药 结合型药结合型药 代谢物代谢物 分布分布 排泄排泄 生物转化生物转化 A D M E 药物的体内过程药物的体内过程 消除消除 特点：特点：顺膜两侧浓度差转运顺膜两侧浓度差转运 高高 低低 不消耗能量不消耗能量 不需载体，无饱和性不需载体，无饱和性 各药间无竞争性抑制现象各药间无竞争性抑制现象 被动转
4、运被动转运(passive transport)一、一、药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运(trans-membrane transport)跨膜转运跨膜转运可分为可分为被动转运被动转运(passive transport)和和载体转运载体转运(carrier-mediated transport)被动转运被动转运包括包括:滤过滤过（filtrationfiltration）简单扩散简单扩散（simple diffusion)simple diffusion)滤过滤过（filtrationfiltration）：）：亲水性的膜孔，亲水性的膜孔，4 4埃埃-4040埃，水溶性药物借流体静压或渗
5、透压通过亲埃，水溶性药物借流体静压或渗透压通过亲水孔道；水孔道；简单扩散：简单扩散：绝大多数药物按此方式通过生物膜。绝大多数药物按此方式通过生物膜。又称脂溶扩散（又称脂溶扩散（lipid diffusion)lipid diffusion)，主要与药物的，主要与药物的脂溶性与解离度有关。脂溶性与解离度有关。非极性、解离度小或脂溶性非极性、解离度小或脂溶性强强的药物容易通过。的药物容易通过。大部分药物属于有机弱酸或有机弱碱，解离度影响他们的脂溶性。解离度取决于药物的解离常数Ka及所处溶液的pH。药物本身的特性 所处环境 体液体液pH对药物被动转运的影响对药物被动转运的影响 弱酸类药物：弱酸类药物
6、：pKa：弱酸弱碱类药物在弱酸弱碱类药物在50%解离时的溶液的解离时的溶液的pH 值。值。体液体液pH对弱碱类药物被动转运的影响对弱碱类药物被动转运的影响 弱碱类药物：弱碱类药物：膜两侧不同膜两侧不同pH状态，弱酸弱碱类药物被动运转达平状态，弱酸弱碱类药物被动运转达平衡时，膜两侧浓度比较：衡时，膜两侧浓度比较：例：某弱酸性药物 pKa=5.4 分子型分子型 离子型离子型 药物总量药物总量 （分子型（分子型+离子型）离子型）血浆血浆 pH=7.4 胃液胃液 pH=1.4 HA 1 A-100 101 HA 1 A-0.0001 1.0001 在膜两侧处于不同在膜两侧处于不同pH状态时，弱酸性药物
7、被状态时，弱酸性药物被动运转达平衡时，膜两侧浓度比的计算方法动运转达平衡时，膜两侧浓度比的计算方法 例如某药例如某药pKa=3.4，血中，血中pH=7.4，胃中，胃中pH=1.4，当该药物，当该药物 在体内转运达平衡时，血与胃中的浓度比是多少？在体内转运达平衡时，血与胃中的浓度比是多少？弱酸性药物在碱性侧解离型多，非解离型少，不易透过生物弱酸性药物在碱性侧解离型多，非解离型少，不易透过生物膜。因此，弱酸性药物中毒时，碱化尿液有助药物的排出。膜。因此，弱酸性药物中毒时，碱化尿液有助药物的排出。主动转运(active transport)特点：特点：可逆浓度差转运可逆浓度差转运 消耗能量消耗能量
8、需载体，有饱和性需载体，有饱和性 有竞争性抑制现象（例：丙磺舒与青霉素）有竞争性抑制现象（例：丙磺舒与青霉素）易化扩散(facilited diffusion)特点：特点：不需要能量，有饱和性不需要能量，有饱和性 （例：葡萄糖进入（例：葡萄糖进入红细胞、维生素红细胞、维生素B12通过胃粘膜）。通过胃粘膜）。主要影响药物通过细胞膜的因素主要影响药物通过细胞膜的因素 药物的脂溶性药物的脂溶性 膜面积与厚度膜面积与厚度 药物的浓度差药物的浓度差 局部血流量局部血流量 药物的体内过程（药物的体内过程（ADME）吸收吸收 absorption 分布分布 distribution 代谢代谢 metabol
9、ism 排泄排泄 excretion 吸收：药物从用药部位向血液循环中转运的吸收：药物从用药部位向血液循环中转运的过程过程 血管内给药途径无吸收过程，血管外给药途径有吸收过程。血管内给药途径无吸收过程，血管外给药途径有吸收过程。影响吸收的主要因素：影响吸收的主要因素：药物的理化性质：极性、解离度、脂溶性药物的理化性质：极性、解离度、脂溶性 给药途径给药途径：消化道给药（口腔、胃、直肠）；消化道给药（口腔、胃、直肠）；消化道外给药途径（肌内，皮下，消化道外给药途径（肌内，皮下，肺等）肺等）吸收（吸收（absorption）（一）消化道吸收（一）消化道吸收 从胃肠道吸收的药物在进入体循从胃肠道吸收
10、的药物在进入体循环之前先通过门静脉入肝脏，经环之前先通过门静脉入肝脏，经过肠壁（异丙肾上腺索）和肝药过肠壁（异丙肾上腺索）和肝药物代谢酶（普奈洛尔）代谢后进物代谢酶（普奈洛尔）代谢后进入体循环的药量明显减少，这种入体循环的药量明显减少，这种作用称为作用称为首关效应首关效应。首关效应首关效应 First Pass Effect(elimination)口服给药口服给药 有首关效应的药物不适合作缓（控）有首关效应的药物不适合作缓（控）释制剂。释制剂。1、口腔吸收：舌下、口腔吸收：舌下 sublingual(SL)=under tongue 起效快，绝大部分药物直接进入体循环起效快，绝大部分药物直接
11、进入体循环.避免首关效应：脂溶性高的药物硝酸甘油：3、小肠及直肠吸收、小肠及直肠吸收 per rectum 儿童、呕吐、昏迷时采用；儿童、呕吐、昏迷时采用；50%不经过肝脏；不规则、不完全、对黏膜有刺激不经过肝脏；不规则、不完全、对黏膜有刺激作用。作用。2、胃吸收、胃吸收 pH值的影响，弱酸性药物易吸收，值的影响，弱酸性药物易吸收，弱碱性药物易造成胃内积存。弱碱性药物易造成胃内积存。皮内 intradermal(ID)肌内 intramuscular(IM)皮下 subcutaneous(SC or SQ)静脉内 intravenous(IV)皮肤 transdermal 吸入 Inhalat
12、ion 消化道外给药途径消化道外给药途径 静脉内给药静脉内给药无吸收过程无吸收过程 其它给药途径按吸收速度排序：其它给药途径按吸收速度排序：吸入吸入舌下舌下直肠直肠肌注肌注皮下皮下口服口服皮肤皮肤 给药途径对药物吸收的影响给药途径对药物吸收的影响 Example:硝酸甘油（硝酸甘油（Nitroglycerin）Route Onset IV（intravenous）.immediate SL（sublingual）.1-3 min Transdermal.40-60 min 药物从用血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的药物从用血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程过程 影响分布的主要因素：影响
13、分布的主要因素：分布分布 distribution 1.器官血流量器官血流量 血流量血流量:肾肾 0.25 min；肌肉；肌肉 40 min；2.8 d。膜通透性膜通透性:硫苯妥钠硫苯妥钠 2.组织细胞结合组织细胞结合 碘碘甲状腺，甲状腺，硫喷妥钠硫喷妥钠脂肪，四环素脂肪，四环素骨骼骨骼,地高辛地高辛骨骼肌骨骼肌 影响分布的主要因素：影响分布的主要因素：3.药物与血浆蛋白结合（药物与血浆蛋白结合（Protein binding）可逆可逆 影响转运、无药理活性影响转运、无药理活性 不同药物与血浆蛋白结合率不同不同药物与血浆蛋白结合率不同 药物之间有竞争性药物之间有竞争性 华法林：抗凝血药，华法林
14、：抗凝血药，99%保泰松：抗炎、抗风湿，保泰松：抗炎、抗风湿，98%磺胺异恶唑：抗菌药，磺胺异恶唑：抗菌药，胆红素：胆红素：苯妥英：抗癫痫，苯妥英：抗癫痫，89%环孢素：免疫抑制，环孢素：免疫抑制，93%血药浓度测定时应注意；血药浓度测定时应注意；血浆蛋白浓度低时应注意。血浆蛋白浓度低时应注意。unbound 90mg 10mg bound unbound 90mg+5mg 10mg-5mg bound 95mg bound 5mg unbound 95mg 5mg bound 5mg+5mg unbound significant negligible 与血浆蛋白结合率比较高的药物与血浆蛋白
15、结合率比较高的药物 95%bound Thyroxine 甲状腺素甲状腺素 Warfarin 华法林华法林 Diazepam 地西泮地西泮 Frusemide 呋塞米呋塞米 Heparin 肝素肝素 Imipramine 丙咪嗪丙咪嗪 90%but 95%bound Glibenclamide 格列本脲格列本脲 Phenytoin 苯妥英苯妥英 Propranolol 普萘洛尔普萘洛尔 Sodium Valproate 丙戊酸钠丙戊酸钠 4.pH 与与 pKa 巴比妥类药物中毒时的解救：碱化血液及尿液巴比妥类药物中毒时的解救：碱化血液及尿液 5、体内生物膜屏障（、体内生物膜屏障（membran
16、e barriers)离子化及结合型药物不能通过离子化及结合型药物不能通过 血脑屏障血脑屏障 Blood Brain Barrier 胎盘屏障胎盘屏障 Placental barriers 药物在机体内发生化学结构的改变过程，是药物药物在机体内发生化学结构的改变过程，是药物在体内消除的重要途径在体内消除的重要途径 药物代谢的部位：药物代谢的部位：肝肝:肝外部位：肝外部位：intestines,kidneys,brain 等等 药物代谢后的变化：药物代谢后的变化：大多数药物经代谢后药理活性减弱或消失大多数药物经代谢后药理活性减弱或消失 某些药物必须经代谢后才能发挥作用（某些药物必须经代谢后才能发挥作用（可的松转可的松转化为氢化可的松才有生物活性）化为氢化可的松才有生物活性）代谢代谢 metabolism 生物转化生物转化 bio-transformation 药物在体内转化的两个步骤：药物在体内转化的两个步骤：I相反应相反应 II相反应相反应 药物药物代谢物代谢物结合物结合物 （氧化、水解、还原等）（氧化、水解、还原等）（结合）（结合）药物经生物转化后，其结局如下：药物经生物转化后，其结