1、Basic pharmacokinetics 高晓霞高晓霞 中医药现代研究中心中医药现代研究中心 2013.10 主要内容主要内容 药代动力学总论药代动力学总论 房室模型计算房室模型计算 生物样品测定方法学验证生物样品测定方法学验证 相关软件介绍相关软件介绍 专题专题 血清药物化学血清药物化学 生物利用度与生物等效性生物利用度与生物等效性 药动学药动学-药效学相关性研究药效学相关性研究 药物代谢与代谢组学结合研究药物代谢与代谢组学结合研究 作业作业 考试考试 文献讲读文献讲读 英文英文 二区以上，如二区以上，如CDM、DMD（降（降3区）等区）等 药物代谢等相关内容文章药物代谢等相关内容文章
2、顶级杂志不相关也可，如顶级杂志不相关也可，如Nature、Science、Cell等等 What is pharmacokinetics?Pharmacokinetics is the mathematics of the time course of Absorption,Distribution,Metabolism,and Excretion(ADME)of drugs in the body.药物代谢动力学药物代谢动力学是是定量研究定量研究药物在生物体内吸收、药物在生物体内吸收、分布、代谢和分布、代谢和排泄排泄规律，并运用规律，并运用数学原理数学原理和方法阐和方法阐述述血药浓度血药浓度
3、随时间变化的规律的一门学科随时间变化的规律的一门学科 Definition Definition 体内药物体内药物浓度随时浓度随时间变化的间变化的动力学规动力学规律律 药物体内处置药物体内处置(Disposition)吸收吸收(Absorption)分布分布(Distribution)代谢代谢(Metabolism)排泄排泄(Excretion)从给药部位进入全身循环从给药部位进入全身循环 (1)口服给药口服给药(Oral ingestion)吸收部位吸收部位 停留时间长，经绒毛吸收面积大停留时间长，经绒毛吸收面积大 毛细血管壁孔道大，血流丰富毛细血管壁孔道大，血流丰富 pH5-8，对药物解离
4、影响小，对药物解离影响小 主要在小肠主要在小肠 1吸收吸收(Absorption)胃肠道各部位吸收面积胃肠道各部位吸收面积(m2)口腔口腔 0.5-l.0 直肠直肠 0.02 胃胃 0.1-0.2 小肠小肠 100 大肠大肠 0.04-0.07 Fick扩散律扩散律（Ficks Law of Diffusion）流量流量(单位时间分子数单位时间分子数)=面积面积 通透系数通透系数 厚度厚度 首过消除首过消除(First pass eliminaiton)代谢代谢 代谢代谢 粪粪 作用部位作用部位 检测部位检测部位 肠壁肠壁 门静脉门静脉 药物经肝静脉药物经肝静脉入全身循环入全身循环 上腔静脉上
5、腔静脉 药物经肝门静药物经肝门静脉入肝脏脉入肝脏 小肠吸收药物小肠吸收药物 （2）肌肉注射和皮下注射）肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection)被动扩散过滤被动扩散过滤 吸收快而全吸收快而全（3）呼吸道吸入给药呼吸道吸入给药(Inhalation)气体和挥发性药物（全麻药）直接进入气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速。因为：肺泡，吸收迅速。因为：肺泡表面积肺泡表面积100-200m2 血流量大血流量大(肺毛细血管面积肺毛细血管面积80 m2)（4）经皮给药）经皮给药(Transdermal)脂溶性药物可通过皮肤进入血液。
6、脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。改善吸收的方法？改善吸收的方法？剂型与给药途径剂型与给药途径 口服口服注射：注射：蛋白等生物药蛋白等生物药 口服口服舌下含片：舌下含片：硝酸甘油硝酸甘油 减小毒副反应减小毒副反应 普通片剂普通片剂肠溶片：肠溶片：阿司匹林、双氯芬酸钠阿司匹林、双氯芬酸钠 药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位 2分布分布(Distribution)Free drug Bound Drug Metabolites Receptor Freebound Tissue Freebound E
7、xcretion Blood 脂溶度脂溶度 局部局部 pH 和药物离解度和药物离解度 毛细血管通透性毛细血管通透性 组织通透性组织通透性 转运蛋白量转运蛋白量 血流量和组织大小血流量和组织大小 血浆蛋白和组织结合血浆蛋白和组织结合 Factors modulating drug distribution 血浆蛋白结合血浆蛋白结合(Plasma protein binding)Reversible equilibrium Saturable DP:Non-permeable Nonspecific&competitive DP PT KD+D D DP DP KD Plasma proteins
8、 Albumin:Weak acids alpha-acid glycoprotein:Weak bases Effects of plasma protein binding Free fraction:active,excreted,metabolized the more binding,the less active drug the more binding,the less excreted and metabolized:“longer half-life”Drug A:1000 molecules 99.9%bound 1 molecules free 100-fold inc
9、rease in free pharmacologically active concentration at site of action.Effective TOXIC +Drug B with 94%bound 90.0%bound 100 molecules free Drug interaction of plasma protein binding 血脑屏障血脑屏障 (Blood-brain barrier,BBB)由毛细血管由毛细血管壁和壁和N胶质细胶质细胞构成胞构成 胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用，故称胎盘屏障。，故称胎盘屏障。药物
10、通过胎盘的转运方式主要是简单扩散。药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散。大多数药物均能进入胎儿。大多数药物均能进入胎儿。胎盘屏障胎盘屏障（Placental barrier）分布的指导分布的指导 区分疾病部位给药区分疾病部位给药 抗生素、消炎：上呼吸道感染、牙疼、脑膜炎、抗生素、消炎：上呼吸道感染、牙疼、脑膜炎、一般伤口、胃肠道疾病一般伤口、胃肠道疾病 肝肾毒性评估肝肾毒性评估 代谢、排泄的主要途径代谢、排泄的主要途径 靶向制剂靶向制剂 增强药物在靶部位的药效、减小药物毒性增强药物在靶部位的药效、减小药物毒性 3.代谢（生物转化代谢（生物转化)Metabolism,Biotransformat
11、ion 代谢部位：代谢部位：主要在肝脏，主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾其它如胃肠、肺、皮肤、肾 Phase I 药物药物 结合结合 药物药物 无活性无活性 活性活性 或或 药物药物 亲脂亲脂 亲水亲水 排排 泄泄 氧化、还原、水解引氧化、还原、水解引入或脱去基团入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)Phase II 结合结合 结合结合 内源性葡萄糖苷酸、内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合期反应代谢物结合 代谢步骤和方式代谢步骤和方式 药物氧化代谢药物氧化代谢(Oxidation)CYP1A1/2 CYP1B1 CYP2A6 CYP2B6
12、CYP2E1 CYP3A4/5/7 CYP2C19 CYP2C9 CYP2C8 Non-CYP enzymes CYP 2D6 细胞色素细胞色素P450单氧化酶系单氧化酶系 药酶诱导药酶诱导(Induction)：苯巴比妥、利福平，环境苯巴比妥、利福平，环境污染物等污染物等 自身耐受性自身耐受性(引起耐药引起耐药)交叉耐受性交叉耐受性(同一药物代同一药物代谢酶的底物谢酶的底物)药酶抑制药酶抑制(Inhibition)：西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药物代谢酶被抑制。物代谢酶被抑制。药物代谢酶的活性可被诱导或抑制药物代谢酶的活性可被诱导或抑制 无诱
13、导无诱导 苯巴比妥诱导苯巴比妥诱导 苯并芘诱导苯并芘诱导 氯苯唑胺氯苯唑胺(骨松药骨松药)浓度（浓度（g/g组织）组织）时间（小时）时间（小时）大鼠，注射诱导剂大鼠，注射诱导剂2次次/日日 4日日 代谢的指导代谢的指导 新药的发现新药的发现 代谢物活性与毒性测定代谢物活性与毒性测定 非那西丁、对乙酰氨基酚（扑热息痛）非那西丁、对乙酰氨基酚（扑热息痛）减少代谢、减小肝肾组织负担减少代谢、减小肝肾组织负担 药物合用药物合用 种族差异、家族差异种族差异、家族差异 代谢酶活性差异指导用药代谢酶活性差异指导用药 排泄途径：排泄途径：肾脏肾脏(主要主要)消化道消化道 肺肺 皮肤皮肤 唾液唾液 乳汁等乳汁等
14、 4.排泄（排泄（Excretion)Filtration Active secretion Reabsorption Acid Base 99%of H20+Lipid soluble drugs Plasma flow 650ml/min Glomerular Fitration Rate(GFR):125ml/min Urine 1ml/min 药物经肾脏排泄的方式药物经肾脏排泄的方式 Liver Gut Feces excretion Portal vein 胆汁排泄胆汁排泄(Biliary excretion)&肝肠循环肝肠循环(Enterohepatic recycling)Bil
15、e duct 消消 化化 道道 排排 泄泄 排泄的指导 药物开发 氨苄西林与丙磺舒合用，竞争肾小管重吸收 体内药物的药量体内药物的药量-时间关系时间关系 Time course of drug concentration 第二章第二章 第第 三三 节节 一、单次给药一、单次给药 0 20 40 60 80 100 120 0 2 4 6 8 10 Time(min)Plasma aspirin concentration(mg/L)Cmax Tmax 单次静脉注射单次静脉注射 单次口服单次口服 hrs Plasma concentration AUC Area under curve 峰浓度（
16、峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡 曲线下面积（曲线下面积（AUC）单位：ngh/mL 反映药物体内总量 达峰时间（达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间给药后达峰浓度的时间,多为多为2（1-3）hrs 二、多次给药二、多次给药 Constant repeated administration of drugs 稳态血药浓度稳态血药浓度(Steady-state concentration)多次给药旨在稳态血药浓度达有效浓度范围多次给药旨在稳态血药浓度达有效浓度范围:MTCCssMEC Css-max MEC 需需4-5 half-life 药物在体内积蓄和从体内消除时程药物在体内积蓄和从体内消除时程 87.5%94%97%药物消除动力学药物消除动力学 Elimination Kinetics 第二 章 第第 四四 节节 体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化 一级消除动力学一级消除动力学 (First order elimination kinetics )n=1 dC/dt=-kC 零级消除动力学零级消除动力学 (Z