1、第五章第五章 药物代谢药物代谢 第一节第一节 概概 述述 第二节第二节 药物代谢酶和代谢部位药物代谢酶和代谢部位 第三节第三节 药物代谢反应的类型药物代谢反应的类型 第四节第四节 影响药物代谢的因素影响药物代谢的因素 第五节第五节 药物代谢与制剂设计药物代谢与制剂设计 第六节第六节 药物代谢研究方法药物代谢研究方法 第五章第五章 药物代谢药物代谢 定义：定义：药物被机体药物被机体吸收吸收后后，在体内各种在体内各种酶酶以及以及体液体液环境作用环境作用下下，可发生一系列可发生一系列化学反应化学反应，导致药物化学结构上的导致药物化学结构上的转变转变，这就是这就是药物代谢药物代谢（drug metab
2、olism）过程过程。又称又称生物转化生物转化（biotranformation）。代谢产物的代谢产物的极性极性比原药大比原药大，以利于从机体以利于从机体排除排除。代代谢谢速度快速度快，清清除快除快，疗疗效不能持久效不能持久。第一节第一节 概概 述述 第五章第五章 药物代谢药物代谢 药物代谢的临床意义药物代谢的临床意义 1.代谢使药物失去活性代谢使药物失去活性 磺胺类药物，乙酰化反应，生成无活性的代谢物。磺胺类药物，乙酰化反应，生成无活性的代谢物。2.代谢使药物降低活性代谢使药物降低活性 氯丙嗪的代谢产物去甲氯丙嗪氯丙嗪的代谢产物去甲氯丙嗪,药理活性差。药理活性差。3.代谢使药物活性增强代谢使
3、药物活性增强 非那西丁在体内转化为对乙酰氨基酚非那西丁在体内转化为对乙酰氨基酚,其药理作用其药理作用-比非那西丁明显增强。比非那西丁明显增强。第一节第一节 概概 述述 第五章第五章 药物代谢药物代谢 药物代谢的临床意义药物代谢的临床意义 4.代谢使药理作用激活代谢使药理作用激活 有一些药物本身没有药理活性有一些药物本身没有药理活性,在体内经代谢后产在体内经代谢后产生有活性的代谢产物。生有活性的代谢产物。前体药物前体药物 Eg.左旋多巴，磺胺吡啶。左旋多巴，磺胺吡啶。5.代谢产生毒性代谢物代谢产生毒性代谢物 有些药物经代谢后可产生毒性物质。有些药物经代谢后可产生毒性物质。第一节第一节 概概 述述
4、 第五章第五章 药物代谢药物代谢 第一节第一节 概概 述述 给药途径给药途径 给药方法给药方法 给药剂量给药剂量 制剂处方的设计制剂处方的设计 临床应用临床应用 药物代谢药物代谢 药物作用的强弱药物作用的强弱 持续时间的长短持续时间的长短 药物治疗的安全性药物治疗的安全性 掌握代谢规律掌握代谢规律 第五章第五章 药物代谢药物代谢 第二节第二节 药物代谢酶与代谢部位药物代谢酶与代谢部位 少数药物少数药物 体体 液液 自发代谢自发代谢 水解反应水解反应 大多数药物大多数药物 细胞内特异酶细胞内特异酶 代谢反应代谢反应 核膜核膜 胞浆膜胞浆膜 胞液胞液 溶酶体溶酶体 微粒体微粒体 内质网内质网 一、
5、药物代谢酶系统一、药物代谢酶系统 第五章第五章 药物代谢药物代谢 第二节第二节 药物代谢酶与代谢部位药物代谢酶与代谢部位 一、药物代谢酶系统一、药物代谢酶系统 微粒体酶系微粒体酶系 非微粒体酶系非微粒体酶系 肝脏肝脏 肝脏肝脏 血液血液 其他组织其他组织 第五章第五章 药物代谢药物代谢 第二节第二节 药物代谢酶与代谢部位药物代谢酶与代谢部位 一、药物代谢酶系统一、药物代谢酶系统（一）微粒体药物代谢酶系（一）微粒体药物代谢酶系 存在：存在：肝细胞或其他细胞的内质网的亲脂性膜上。肝细胞或其他细胞的内质网的亲脂性膜上。最重要的氧化酶最重要的氧化酶 肝微粒体混合功能氧化酶肝微粒体混合功能氧化酶。药物体
6、内代谢的主要途径（大多数药物）。药物体内代谢的主要途径（大多数药物）。催化药物氧化反应的过程中催化药物氧化反应的过程中,需要体内需要体内重要物质重要物质参与参与才能完成。才能完成。细胞色素细胞色素 P450（3A4）、还原型烟酰胺腺嘌呤二、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯核苷酸磷酸酯(NADPH)、分子氧、分子氧、Mg2+、黄素、黄素蛋白、非血红素铁蛋白等。蛋白、非血红素铁蛋白等。第五章第五章 药物代谢药物代谢 一、药物代谢酶系统一、药物代谢酶系统（一）微粒体药物代谢酶系（一）微粒体药物代谢酶系 第二节第二节 药物代谢酶与代谢部位药物代谢酶与代谢部位 药物氧化过程中细胞色素药物氧化过程中细胞色
7、素P-450的循环的循环 第五章第五章 药物代谢药物代谢 一、药物代谢酶系统一、药物代谢酶系统（一）微粒体药物代谢酶系（一）微粒体药物代谢酶系 混合功能氧化酶系统催化药物氧化：混合功能氧化酶系统催化药物氧化：氧化反应特异性不强氧化反应特异性不强,催化多种反应。催化多种反应。N-去烷基、去烷基、O-去烷基、芳环和侧链的短基化、去烷基、芳环和侧链的短基化、硫氧化、氮羟基化及硫被氧取代等。硫氧化、氮羟基化及硫被氧取代等。催化作用催化作用 需要分子氧和需要分子氧和 NADPH。酶的活性酶的活性 受药物的诱导或抑制。受药物的诱导或抑制。第二节第二节 药物代谢酶与代谢部位药物代谢酶与代谢部位 第五章第五章
8、 药物代谢药物代谢 一、药物代谢酶系统一、药物代谢酶系统（二）非微粒体酶（二）非微粒体酶 肝内和血浆、胎盘、肾、肠粘膜、其它。肝内和血浆、胎盘、肾、肠粘膜、其它。催化催化:在体内除与葡萄糖醛酸结合外的其他缩合在体内除与葡萄糖醛酸结合外的其他缩合,以及某些氧化、还原及水解反应。以及某些氧化、还原及水解反应。非微粒体酶代谢：阿司匹林及磺胺类。非微粒体酶代谢：阿司匹林及磺胺类。第二节第二节 药物代谢酶与代谢部位药物代谢酶与代谢部位 第五章第五章 药物代谢药物代谢 一、药物代谢酶系统一、药物代谢酶系统(二二)非微粒体酶非微粒体酶 非微粒体酶主要类型非微粒体酶主要类型 细胞浆可溶部分酶系：细胞浆可溶部分
9、酶系：醇脱氢酶、醛脱氢酶、黄醇脱氢酶、醛脱氢酶、黄嘌呤氧化酶、硫氧化物和氮氧化物的还原酶等。嘌呤氧化酶、硫氧化物和氮氧化物的还原酶等。线粒体酶系：线粒体酶系：胺氧化酶、脂环族芳香化酶等。胺氧化酶、脂环族芳香化酶等。血浆中酶系血浆中酶系:酰胺酶、磷酸酶和胆碱酯酶等。酰胺酶、磷酸酶和胆碱酯酶等。消化道和消化道菌丛产生的酶：消化道和消化道菌丛产生的酶：结合酶结合酶&还原酶。还原酶。第二节第二节 药物代谢酶与代谢部位药物代谢酶与代谢部位 第五章第五章 药物代谢药物代谢 二、药物代谢部位二、药物代谢部位 肝脏：肝脏：高血流量高血流量&含有大部分代谢活性酶。含有大部分代谢活性酶。胃肠道：胃肠道：水杨酰胺水
10、杨酰胺,60%消化道粘膜中受到结合反应。消化道粘膜中受到结合反应。利米特罗利米特罗,硫酸化结合物占排出量的硫酸化结合物占排出量的 50%,而静而静脉注射给后仅占脉注射给后仅占 2%。血浆、肺、皮肤、肾、鼻粘膜、脑和其它组织。血浆、肺、皮肤、肾、鼻粘膜、脑和其它组织。第二节第二节 药物代谢酶与代谢部位药物代谢酶与代谢部位 第五章第五章 药物代谢药物代谢 二、药物代谢部位二、药物代谢部位 常见药物代谢酶及其存在部位常见药物代谢酶及其存在部位 1.混合功能氧化酶系混合功能氧化酶系 肝内质网肝内质网,氧化和还原反应。氧化和还原反应。2.葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶 肝内质网肝内质网,结合反应形成葡
11、萄糖酸苷。结合反应形成葡萄糖酸苷。3.醇脱氢酶醇脱氢酶 肝细胞液肝细胞液,醇氧化反应。醇氧化反应。4.单胺氧化酶单胺氧化酶 肝、肾、肠和神经组织细胞中线粒体肝、肾、肠和神经组织细胞中线粒体,内源性胺类氧化脱胺内源性胺类氧化脱胺 醛醛 氧氧化灭活。化灭活。5.羧酸酯酶和酰胺酶羧酸酯酶和酰胺酶 肝、血浆肝、血浆&组织；组织；催化酯、硫酯和酰胺的水解。催化酯、硫酯和酰胺的水解。6.各种功能基的转移酶各种功能基的转移酶 肝细胞浆、内质网、线粒体。肝细胞浆、内质网、线粒体。第二节第二节 药物代谢酶与代谢部位药物代谢酶与代谢部位 第五章第五章 药物代谢药物代谢 二、药物代谢部位二、药物代谢部位 常见药物代
12、谢酶及其存在部位常见药物代谢酶及其存在部位 肠道内的菌丛肠道内的菌丛 使药物产生还原、水解、乙酰化、脱烷基、脱使药物产生还原、水解、乙酰化、脱烷基、脱 CO2,生成亚硝胺和硫酸结合等反应。生成亚硝胺和硫酸结合等反应。Eg.柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶 5-ASA和磺胺吡啶。和磺胺吡啶。5-氨基水杨酸氨基水杨酸:抗炎和免疫抑制作用抗炎和免疫抑制作用,治疗溃疡性结肠炎的作用。治疗溃疡性结肠炎的作用。第二节第二节 药物代谢酶与代谢部位药物代谢酶与代谢部位 第五章第五章 药物代谢药物代谢 三、首过效应与肝提取率三、首过效应与肝提取率 首过效应（首过效应（first pass effect）：）：药物在消化
13、道和药物在消化道和肝脏中发生的生物转化过程，使部分药物被代谢，肝脏中发生的生物转化过程，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的现象。最终进入体循环的原形药物量减少的现象。第二节第二节 药物代谢酶与代谢部位药物代谢酶与代谢部位 口服药物口服药物 消化道消化道 胃酸、消化酶胃酸、消化酶 微生物产生的酶微生物产生的酶 代谢反应代谢反应 药物代谢失活药物代谢失活 吸收药物吸收药物 门静脉门静脉 肝脏肝脏 肝脏药酶转化肝脏药酶转化 组织结合组织结合,胆汁排出胆汁排出 进入体循环的原形药量更加减少进入体循环的原形药量更加减少 第五章第五章 药物代谢药物代谢 三、首过效应与肝提取率三、首过效应与
14、肝提取率 避免首过效应方法避免首过效应方法 舌下舌下 直肠下部给药直肠下部给药 经皮给药的贴剂经皮给药的贴剂 经呼吸道吸入经呼吸道吸入 鼻腔粘膜吸收的气雾剂和粉雾剂鼻腔粘膜吸收的气雾剂和粉雾剂 经口腔粘膜吸收的口腔粘附片经口腔粘膜吸收的口腔粘附片 第二节第二节 药物代谢酶与代谢部位药物代谢酶与代谢部位 第五章第五章 药物代谢药物代谢 三、首过效应与肝提取率三、首过效应与肝提取率 肝提取率肝提取率(extraction ratio)CA 和和 CV分别代表进出肝脏的血中药物浓度。分别代表进出肝脏的血中药物浓度。ER:指药物通过肝脏从门脉血清除的分数指药物通过肝脏从门脉血清除的分数,介于介于 01
15、 之间。之间。第二节第二节 药物代谢酶与代谢部位药物代谢酶与代谢部位 AVACCCER*第五章第五章 药物代谢药物代谢 三、首过效应与肝提取率三、首过效应与肝提取率 影响肝提取率因素影响肝提取率因素 肝血流量肝血流量 药物与血细胞结合药物与血细胞结合 药物与血浆蛋白结合药物与血浆蛋白结合 未结合药进入肝细胞未结合药进入肝细胞 肝细胞内未结合药物进入胆汁肝细胞内未结合药物进入胆汁 肝细胞内未结合药物被药酶代谢转化为代谢产物肝细胞内未结合药物被药酶代谢转化为代谢产物 第二节第二节 药物代谢酶与代谢部位药物代谢酶与代谢部位 第五章第五章 药物代谢药物代谢 三、首过效应与肝提取率三、首过效应与肝提取率
16、 肝肝低低提取率药物：提取率药物：地西泮、洋地黄毒苷、地西泮、洋地黄毒苷、异烟肼、保泰松、苯妥英钠等；异烟肼、保泰松、苯妥英钠等；肝肝中等中等提取率药物：提取率药物：阿司匹林、奎尼丁、去郁敏、去甲替林等；阿司匹林、奎尼丁、去郁敏、去甲替林等；肝肝高高提取率药物：提取率药物：阿普洛乐、去甲丙咪嗪、利多卡因、吗啡、硝酸甘油、普萘洛阿普洛乐、去甲丙咪嗪、利多卡因、吗啡、硝酸甘油、普萘洛尔、哌替啶、水杨酰胺等。尔、哌替啶、水杨酰胺等。第二节第二节 药物代谢酶与代谢部位药物代谢酶与代谢部位 第五章第五章 药物代谢药物代谢 三、首过效应与肝提取率三、首过效应与肝提取率 肝清除率肝清除率(Clh)：单位时间内有多少体积血浆中所含的药物被肝脏清除掉单位时间内有多少体积血浆中所含的药物被肝脏清除掉(单位单位时间肝脏清除药物的总量与当时血浆浓度时间肝脏清除药物的总量与当时血浆浓度(C)的比值的比值),单位单位是是 mL/min 或或 L/h。影响的因素影响的因素:肝血流量肝血流量(Q)、肝内在清除率、肝内在清除率(CLint)和蛋白结合率。和蛋白结合率。CdtdXClh/第二节第二节 药物代谢酶与代谢部位