1、第四节第四节 靶向给药系统靶向给药系统 Target-Drug drug delivery Systems 药剂教研室药剂教研室 张娜张娜 Introduction 靶向给药系统靶向给药系统(target drug delivery system)又又称靶向制剂称靶向制剂 是借助是借助载体载体、配体或抗体配体或抗体将药物通过局部给药将药物通过局部给药、胃胃肠道或全身血液循环而选择性地肠道或全身血液循环而选择性地浓集浓集于靶组织于靶组织、靶靶器官器官、靶细胞或细胞内结构的制剂靶细胞或细胞内结构的制剂。靶向给药系统靶向给药系统诞生于诞生于20世纪世纪70年代年代，早期主要是早期主要是针对癌症的治疗
2、药物针对癌症的治疗药物，但随着研究的深入但随着研究的深入,靶向给药系统靶向给药系统已被引申到已被引申到“运运载载”多种药品多种药品，一诞生就受到了各国药学家的重视一诞生就受到了各国药学家的重视。一一、靶向给药系统靶向给药系统的分类的分类 1.从药物到达的部位讲从药物到达的部位讲，靶向给药系统可分为三级：靶向给药系统可分为三级：第一级指到达特定的第一级指到达特定的器官或组织器官或组织；第二级指到达器官或组织内的特定的第二级指到达器官或组织内的特定的细胞细胞（如肿如肿瘤细胞而瘤细胞而 不是正常细胞不是正常细胞，肝细胞而不是肝细胞而不是Kupffer细细胞胞）；第三级指到达靶细胞内的特定的第三级指到
3、达靶细胞内的特定的细胞器细胞器（例如溶例如溶酶体酶体）。2.从靶向传递机理分类从靶向传递机理分类，靶向给药系统大体可分靶向给药系统大体可分为三类：为三类：被动靶向制剂；被动靶向制剂；主动靶向制剂；主动靶向制剂；物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂。靶向制剂的设计靶向制剂的设计 被动靶向（被动靶向（Passive TargetPassive Target）即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体(microparticles drug delivery systems)(microparticles drug delivery systems)通过正常的生理过程运通过
4、正常的生理过程运 送至肝、脾、肺等器官；送至肝、脾、肺等器官；EPR效应效应 EPR效应效应(enhanced permeability and retention effect)：肿瘤血管对大分子物质的渗透性增加，肿瘤血管对大分子物质的渗透性增加，以致大分子物质滞留并蓄积于肿瘤组织以致大分子物质滞留并蓄积于肿瘤组织的量增加。的量增加。No penetration Enhanced penetration Normal tissue Tumour tissue Free drug Large Particles Nanoparticles 被动靶向被动靶向 是是采用脂质采用脂质、类脂质类脂质、
5、蛋白质蛋白质、生物材料等生物材料等 作为作为载体材料载体材料，将药物包裹或嵌入将药物包裹或嵌入其中其中 制成各种类型的制成各种类型的、可被不同器官可被不同器官(组织组织、细胞细胞)阻留或摄取的阻留或摄取的 胶体或混悬胶体或混悬微粒制剂微粒制剂。（一）被动靶向制剂一）被动靶向制剂 被动靶向制剂被动靶向制剂 迄今迄今，研究最多的研究最多的被动靶向被动靶向给药制剂是给药制剂是 Liposomes Microspheres Micro-emulsions Nanoparticles Microparticles drug delievey systems 微粒给药系统为分子组装体，药物分子包裹在载体内
6、，微粒给药系统为分子组装体，药物分子包裹在载体内，通常在微粒核心。通常在微粒核心。微粒给药系统可使药物与周围环境分离，保护药物避微粒给药系统可使药物与周围环境分离，保护药物避免酶的降解。免酶的降解。由于不需共价连接，因此一种药物载体可装载不同种由于不需共价连接，因此一种药物载体可装载不同种类的药物，并且较大分子连接物有更高的载药量。类的药物，并且较大分子连接物有更高的载药量。脂质体脂质体 脂质体（脂质体（liposomesliposomes）是将药物包封于是将药物包封于 类脂质双分子层内类脂质双分子层内 形成的微型泡囊。形成的微型泡囊。聚合物纳米粒聚合物纳米粒 聚合物纳米粒（聚合物纳米粒（po
7、lymeric nanoparticle）由各种生物相容性聚合物（由各种生物相容性聚合物（biocompatible polymers）制成，制成，粒径在粒径在101000 nm。药物被包裹在载体膜内称为纳米囊，药物被包裹在载体膜内称为纳米囊，药物分散在载体基质中称为纳米球。药物分散在载体基质中称为纳米球。被动靶向给药制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于被动靶向给药制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于微粒的粒径大小微粒的粒径大小。通常小于通常小于50nm的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓；的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓；小于小于7m时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取；时一般被肝、脾中的巨噬细胞
8、摄取；大于大于7m的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。被动靶向制剂的体内靶向性被动靶向制剂的体内靶向性 被动靶向制剂的体内靶向性被动靶向制剂的体内靶向性 除粒径外，微粒表面的性质除粒径外，微粒表面的性质 如如 荷电性荷电性 疏水性疏水性 表面张力表面张力等等 对药物的体内分布也起着重要作用。对药物的体内分布也起着重要作用。一般而言，表面带负电荷的微粒已被肝脏摄取；一般而言，表面带负电荷的微粒已被肝脏摄取；表面带正电荷的微粒已被肺摄取。表面带正电荷的微粒已被
9、肺摄取。靶向制剂的设计靶向制剂的设计 2 2 主动靶向主动靶向 是指表面经是指表面经修饰修饰后的药物微粒给药系统，后的药物微粒给药系统，不被单核吞噬系统识别不被单核吞噬系统识别 PEGPEG化化 靶向制剂的设计靶向制剂的设计 2 2 主动靶向主动靶向 是指表面经是指表面经修饰修饰后的药物微粒给药系统，后的药物微粒给药系统，其上连接有特殊的配体，其上连接有特殊的配体，使其能够与靶细胞的受体结合使其能够与靶细胞的受体结合；Cell Micro-particles 主动靶向制剂与靶细胞受体的结合主动靶向制剂与靶细胞受体的结合 Active target drug delivery Cell Micr
10、o-particles Active （二二）主动靶向制剂主动靶向制剂 是用修饰的药物载体作为是用修饰的药物载体作为“导弹导弹”，将药物定向将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效的制剂地运送到靶区浓集发挥药效的制剂。药物药物(Drug)主动靶向制剂主动靶向制剂 载体载体(Carriers)(TODDS)靶向因子靶向因子(Ligand)修饰用配体修饰用配体 受体的配体；受体的配体；单克隆抗体；单克隆抗体；高分子物质（对某些化学物质敏感）高分子物质（对某些化学物质敏感）细胞表面受体和细胞内受体细胞表面受体和细胞内受体 粒径小于粒径小于4m的的 被动靶向载药微粒被动靶向载药微粒表面表面 经受体的配体经受
11、体的配体、单克隆抗体或单克隆抗体或 其他化学物质修饰后其他化学物质修饰后，能避免巨噬细胞的摄取而到达特定的靶部位能避免巨噬细胞的摄取而到达特定的靶部位 Active Targeting 靶向制剂的设计靶向制剂的设计 3 3 物理化学靶向物理化学靶向 是用某些物理化学方法是用某些物理化学方法 将药物传输到特定部位将药物传输到特定部位 而达到靶向；而达到靶向；磁磁 温度温度 pHpH （三三）物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂 采用某些物理和化学方法使靶向制剂在特定部位采用某些物理和化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效的制剂发挥药效的制剂。物理化学靶向制剂包括物理化学靶向制剂包括 磁性靶向制剂磁性靶
12、向制剂 栓塞靶向制剂栓塞靶向制剂 热敏靶向制剂热敏靶向制剂 pH敏感的靶向制剂敏感的靶向制剂 一一、磁性靶向制剂、磁性靶向制剂 采用磁性材料与药物制成磁导向制剂，在足够强的体外磁场引导下，采用磁性材料与药物制成磁导向制剂，在足够强的体外磁场引导下，通过血管到达并定位于特定靶区的制剂称为磁性靶向制剂。通过血管到达并定位于特定靶区的制剂称为磁性靶向制剂。磁性微球可一步法或两步法制备磁性微球可一步法或两步法制备，一步法是在成球前加入磁性物质一步法是在成球前加入磁性物质，聚合物将磁性物质包裹成球；两步法先制成微球聚合物将磁性物质包裹成球；两步法先制成微球，再将微球磁化再将微球磁化。磁性微球的形态磁性微
13、球的形态、粒径分布粒径分布、溶胀能力溶胀能力、吸附性能吸附性能、体外磁响应体外磁响应、载载药稳定性等均有一定要求药稳定性等均有一定要求。应用磁性微球时还需要有外加磁场应用磁性微球时还需要有外加磁场，它通常由两个可调节距离的极板它通常由两个可调节距离的极板组成组成，每个极板含多个小磁铁每个极板含多个小磁铁。磁性微球除了用于实体瘤的治疗以外磁性微球除了用于实体瘤的治疗以外，亦可用于净化骨髓亦可用于净化骨髓，除去骨髓除去骨髓中的癌细胞中的癌细胞，以便将自身骨髓移植用于临床癌症患者的治疗以便将自身骨髓移植用于临床癌症患者的治疗。(一一)磁性微球磁性微球 1、概述、概述 注射用的磁性微球是由铁磁性物质的
14、超微粒子注射用的磁性微球是由铁磁性物质的超微粒子和骨架和骨架(高分子聚合物高分子聚合物)物质组成，作为抗肿瘤物质组成，作为抗肿瘤药物的载体。药物的载体。通常用的铁磁性物质有磁铁矿羰基铁、正铁酸通常用的铁磁性物质有磁铁矿羰基铁、正铁酸盐、铁镍合金、铁铝合金、盐、铁镍合金、铁铝合金、r-三氧化二铁、氧三氧化二铁、氧化钻、化钻、三氧化二锰、三氧化二锰、BaFe12O19及及RCOMnP等。这些物质都具有较高的磁导率。等。这些物质都具有较高的磁导率。用人血清蛋白将柔红素盐酸盐与巯基嘌用人血清蛋白将柔红素盐酸盐与巯基嘌呤包成带磁性的微球，制成了一种新型呤包成带磁性的微球，制成了一种新型的药物载体制剂，称
15、为磁性微球。的药物载体制剂，称为磁性微球。试用于治疗胃肠道肿瘤，服用这种制剂试用于治疗胃肠道肿瘤，服用这种制剂后，在体外适当部位用一适当强度磁铁后，在体外适当部位用一适当强度磁铁吸引，将磁微球引导到体内特定的靶区，吸引，将磁微球引导到体内特定的靶区，使达到需要的浓度。使达到需要的浓度。2、制备磁性微球的原料及成品必需符合、制备磁性微球的原料及成品必需符合以下技术要求：以下技术要求：(1)载体的骨架物质同在体内能代谢，代载体的骨架物质同在体内能代谢，代谢产物应无毒性，并在一定时间内排出谢产物应无毒性，并在一定时间内排出体外。体外。(2)微球中所含的不能生物降解的铁磁性微球中所含的不能生物降解的铁
16、磁性粒粒子直径一般应在粒粒子直径一般应在10-20m之间，最之间，最大不超过大不超过100m。供注射用者的粒径应在供注射用者的粒径应在1-3m以下，其以下，其间保持一定相斥力，不聚集成堆，不堵间保持一定相斥力，不聚集成堆，不堵塞血管，在毛细血管内能均匀分布并扩塞血管，在毛细血管内能均匀分布并扩散到靶区，产生疗效。散到靶区，产生疗效。(3)具有最大的生物相溶性和最小的抗原具有最大的生物相溶性和最小的抗原性。性。(4)所含铁磁性物质，在一定强度的体外所含铁磁性物质，在一定强度的体外磁场作用下，在大血管中不停留，而靶磁场作用下，在大血管中不停留，而靶区毛细血管中停留。区毛细血管中停留。(5)具有运转足够量药物能力，而且有一具有运转足够量药物能力，而且有一定的机械强度和生物降解速度。定的机械强度和生物降解速度。释药速度适宜，保证在靶区释放出大量释药速度适宜，保证在靶区释放出大量药物。药物。免疫磁性微球靶向原理示意图 二、栓塞靶向制剂二、栓塞靶向制剂 栓塞靶向制剂栓塞靶向制剂:动脉栓塞是通过插入动脉的导管将栓塞动脉栓塞是通过插入动脉的导管将栓塞物输送到靶组织或靶器官的医疗技术。物输送到靶组织或靶