1、1 药品生产与洁净级别的探讨药品生产与洁净级别的探讨 主要内容主要内容 第一部分：当前对HVAC净化级别理解的观察 第二部分：药品生产工艺要求与级别相关条款的分析 第三部分：如何正确理解GMP条款？2 3 第一部分：当前对第一部分：当前对HVACHVAC净化级别理解的观察净化级别理解的观察 热点问题：关于区域划分与级别设定问题热点问题：关于区域划分与级别设定问题 收集的问题：洗瓶级别通常为D级，能否提高到C级？非最终灭菌产品容器清洗是否必须设计在D级区？C级区是否可行？无菌产品配液，按新版GMP要求，必须在C级下进行，但有些传统产品，按浓配D稀配C是否可行？如配液全部在C，其原料仍然在D级制备
2、得到。洗瓶洗塞能否放到一个房间？消毒液配置和接收是否需要单独的房间？是否需要在B级区专门设置一个房间做为消毒剂存放间？卫生洁具清洗与存放二间？是否可以合并一间？B级区内是否可设置器具和洁具存放间？4 将洗瓶工序提高级别是否合理？配液与辅助区域混在一个大区域是否合理？目前目前GMP的改造现状的改造现状 过度改造 不管什么情况，推倒重来 只关注HVAC的级别的“D”级的粒子等级、换气次数的符合 形式改造 生产工艺设备的工艺控制、清洗有效性忠实不够，只关心净化级别不关心生产工艺功能满足 消毒方式的滥用，如甲醛、臭氧 2010版口服制剂新的要求版口服制剂新的要求 区域要求 清洗区的要求 取样间的要求
3、称量室的要求 净化系统 10Pa压差 暴露生产区域“D”级设置 交叉污染控制 多品种同时生产的交叉污染控制 消毒方式 表面消毒剂的使用 问题分析问题分析:暴露生产区域“暴露生产区域“D”级设置”级设置 现状：错误理解“D”级设置的概念，如采用D级进行控制、采用无菌生产的更衣方式等等 相关的国家技术标准错误规定，如不同级别规定不同的换气次数 对策：对于暴露物料与内包装材料区域的终端过滤器的型号进行复核 对于对产品污染机率高或人员接触较为频繁的操作可采用增设层流罩的方式进行区域保护 定期进行区域的环境消毒与环境检测 GMP实施的困境实施的困境 教条主义？管理上脱离实际；执行中脱离实际。形式主义？技
4、术工作中的形式主义 质量管理工作的形式主义 机会主义？短视的实用主义 追求时髦 2010版对药品生产企业推动作用版对药品生产企业推动作用 提高了实施GMP的高度 扩宽了GMP实施的广度 加深了GMP实施的深度 10 2010版对药品生产企业不利影响版对药品生产企业不利影响 没有改变GMP实施的目标，只顾认证取证，药品质量没有实质性提高。没有改变GMP实施的手段，只顾硬件改造，药品生产工艺系统没有实质性完善。没有改变GMP实施的思维，只顾条款符合性要求，药品生产技术基础体系没有得到实质完善。11 为认证而不顾一切去努力！为认证而不顾一切去努力！没有困难创造困难！没有困难创造困难！13 符合要求
5、有效运行 持续改善 追求卓越 GMP执行水平 GMP意识 正确的能力 正确的态度 正确的方法 14 第二部分：药品生产工艺要求与级别第二部分：药品生产工艺要求与级别相关条款的分析相关条款的分析 法规要求：法规要求：中国GMP：第七条 应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。第八条 洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。15 法规要求：法规要求：欧盟GMP：2.原料配制、产品加工和灌装等不同操作必须在洁净区内彼此分开的单独区域内进
6、行。3.应按所需环境的特点确定无菌产品的洁净级别。每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度，以尽可能降低产品（或原料）被微粒或微生物所污染。洁净区的设计必须符合相应的“静态”标准，以达到“动态”的洁净要求。“静态”是指安装已经完成并已运行，但没有操作人员在场的状态。“动态”是指生产设施按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员进行现场操作的状态。应确定每一洁净室或每组洁净间的“动态”及“静态”标准。无菌药品生产所需的洁净区一般可分为4个级别：16 12.清洗后的物料应当至少在D级区处理。除在配制后须灭菌或除菌过滤的产品外，无菌原料、物料的处理应在B级区内局部A级的条件下进行。在生产加工过程中须无
7、菌过滤的药液必须在C级区内配制；配制后不作除菌过滤的产品，药液的配制应在B级区内局部A级的条件下进行。无菌制备的产品，其处理和灌装必须在B级区内局部A级的条件下进行。17 药品生产污染的来源药品生产污染的来源 18 污染类型污染类型 举例举例 来源来源 （举例）（举例）处理方法处理方法 非活性（粒子）金属斑点 衣物纤维 仪器 人员衣物 外部空气 供水 悬浮粒子由高效过滤器过滤 接触部分清洁和灭菌 纯化水系统 活性（微生物）细菌 酵母，霉菌 人员 水 外部空气 仪器工具 辅料 活性物质 有限的无菌核心区干扰 悬浮粒子由高效过滤器过滤 溶液无菌过滤（0.2um）蒸汽灭菌或零件的辐射灭菌 内毒素（通
8、常与空气中的细菌无关）来源于某种有机体细胞壁（经常水生的）潮湿的设备或更换零件，或暴露一段时间后的容器/密封容器 加热的苛性钠溶液 高温（大于200度）时间视情况而定 无菌药品生产工艺过程中污染途径无菌药品生产工艺过程中污染途径 污染途径污染途径 污染物的污染物的 类型类型 危害程度危害程度 无菌工艺无菌工艺 要求程度要求程度 预防手段预防手段 直接污染 容器、管道污染 人员的手指 无菌部件 内包装材料 严重 机率大 污染负荷高 涉及范围广 有可能整批报废 无菌 操作人员手部的无菌要求与无菌操作行为 无菌工艺部件的灭菌与密闭转移 隔离与封闭控制 内包装材料的灭菌与灭菌后的保护 单向气流的局部保
9、护 微生物与粒子的连续监测与评价 间接污染 无菌灌装区的空气 操作人员的身体 一般 机率小 污染负荷低 涉及范围小 消毒 区域的封闭控制 人员的培训与更衣 高效过滤器 区域的气流设计与控制 日常的消毒与监测 “保护产品”的含义？保护的对象：保护产品;保护与产品接触的无菌工艺表面;保护最终处理完毕的(直接接触产品的)内包材和灌装容器。保护措施：通过空间(物理)隔离来保护产品 通过程序手段保护产品 使用时间隔离(有时称为“阶段性生产”或“时间隔离”)来保护产品 药品生产工艺环境控制系统药品生产工艺环境控制系统 关于非无菌制剂工厂的净化基本设置？关于非无菌制剂工厂的净化基本设置？强调药品生产工艺的要
10、求 非无菌药品生产HVAC设置的目的？渗透，防止未经处理的空气成为污染源；生产厂房应维持与外界成正压状态；生产厂房应密布。交叉污染控制 合理的梯度压差 也可以通过置换方式（低压差，高流量）、压差方式（高压差，低气流）或物理屏障方式实现防护功能；温度与相对湿度控制 粉尘控制 排出气体（废气）中的粉尘处理 突出非无菌药品生产污染和交叉污染的控制目的 持续的环境监控数据证实 第四十八条第四十八条 应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤
11、，保证药品的生产环境符合要求湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应保持适当的压差梯度。（操作间）之间也应保持适当的压差梯度。口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，品的包装
12、材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药应当参照“无菌药品”品”附录中附录中D D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。级别级别 状态状态 粒子指标粒子指标 微生物指标微生物指标 工艺保护水平工艺保护水平 A 静态 A 极其严格 动态 A A B 静态 A 严格 动态 B B C 静态 B 高 动态 C C D 静态 C 一般 动态 D D 24 级别与工艺保护水平 区域与级别的特例分析（无菌更衣室级别）区域与级别的特例分析（无菌更衣室级别）25？B B D 隔离凳 无
13、菌更衣时，脚穿无菌区工作鞋，上身是非无菌工作服 在穿无菌工作服时，人体不断脱落粒子 在这个污染的区域最终完成整个无菌工作服，鞋会不会被污染？这个区域是什么级？区域与级别的特例分析区域与级别的特例分析 26？B DB D 工艺工艺行为行为 工艺工艺要求要求 污染污染 负荷负荷 粒子粒子指标指标 微生物微生物指标指标 无菌 着装 无菌 粒子（低）B B 无菌 更衣 操作 无菌 更衣 粒子（由高变低）D C D级 着装 非无菌 粒子（高）微生物 D D 隔离凳 制药企业常见的分区与级别划定制药企业常见的分区与级别划定 典型药品生产区域典型药品生产区域 工艺环境要求工艺环境要求 生产工艺控制手段生产工
14、艺控制手段 洁净级别洁净级别 道路、餐厅、办公室 温度 无需控制 普通区域 库房、实验区（物理与化学）、公用工程区 温度、湿度 防虫、防鼠等措施 日常清洁 封闭设计 控制区（NC）微生物实验区、口服制剂辅助与包装区域 温度、湿度 洁净空气 关键物料与产品暴露的局部保护 日常清洁与消毒 人员卫生与洁净更衣（一般保护）受控未分级（CNC）局部的洁净送风保护（D）非无菌物料与产品暴露制剂、包装区域 无菌生产辅助生产区、物料准备区 温度、湿度 洁净空气 关键物料与产品暴露的局部保护 无菌工艺生产所用的药液配制背景环境 温度、湿度、粒子 较高工艺保护要求 日常清洁与消毒 人员卫生与洁净更衣（严格保护）C
15、 无菌灌装背景环境 温度、湿度、粒子（控制程度低）无菌工艺生产的要求 日常清洁与消毒 人员卫生与无菌更衣 无菌部件等需无菌化处理与密闭保存 B（高效过滤器）无菌工艺灌装点或其他无菌操作 温度、湿度、粒子（严格要求，无菌生产工艺要求 日常清洁与消毒 人员卫生与无菌更衣 无菌工艺操作控制 A（高效过滤器、单向流）单向流单向流/层流层流 将脏空气置换将脏空气置换 乱流乱流-紊流紊流 将脏空气稀释将脏空气稀释 0.36 m/s 净化原理、气流方式及净化原理、气流方式及HVAC作用作用 净化原理、工艺环境控制与级别净化原理、工艺环境控制与级别 净化净化原理原理 净化净化 目标目标 HVAC 实现手段实现
16、手段 对应实际生产环境对应实际生产环境 级别定义级别定义 稀释 区域环境 整体水平 机组过滤 F8/F9、F8/H10 顶送顶回、顶送侧回 清洗、辅助操作、包装 CNC（D）终端过滤 H14 顶送侧回 暴露物料操作、工艺环境的微生物控制 C（非无菌）B（无菌工艺）置换 局部工艺 保护 层流技术 顶送侧回 关键物料暴露操作、工艺洁净保护“A”药品生产区域与洁净级别划分步骤：药品生产区域与洁净级别划分步骤：步骤1:依照工艺操作、辅助操作的流程进行区域划分 步骤2:区分不同工艺区域的环境条件与控制要求。步骤3:识别各自区域的污染负荷水平，确定控制措施。步骤4:进行HVAC设置方式设计，能够合理实现分区控制、灵活运行。步骤5:最终确定HVAC系统设计参数（静态级别）的确定，进行系统验证与系统运行控制。步骤6:建立各自区域的消毒程序、更衣程序，确定各自区域的环境控制监测指标（动态级别）进行日程监测。30 31 问题讨论问题讨论1：关于“静态”与“动态”的理：关于“静态”与“动态”的理解解“静态”静态是指在全部安装完成并已运行但没有操作人员在场的状态。“动态”动态是指生产设施按预定的工艺模式运行并