1、1 药明康德新药开发有限公司药明康德新药开发有限公司 药明康德版权所有药明康德版权所有 酰胺的合成酰胺的合成 经典有机合成反应讲座(一)化学合成部执行主任:马汝建 2 羧酸与胺的缩合酰化反应羧酸与胺的缩合酰化反应 氨或胺与酰卤的酰化反应氨或胺与酰卤的酰化反应 氨或胺与酸酐的酰化反应氨或胺与酸酐的酰化反应 其他缩合方法其他缩合方法 酯交换为酰胺酯交换为酰胺 氰基转化为酰胺氰基转化为酰胺 常见合成酰胺的方法常见合成酰胺的方法 3 第一部分第一部分:羧酸与胺的缩合酰化反应羧酸与胺的缩合酰化反应 4 羧酸和胺的直接羧酸和胺的直接缩合反应缩合反应 羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法羧酸与胺的反应是合成酰
2、胺的重要方法:这一反应是这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。除去水除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。例如将例如将a a-羟基乙酸及苄胺于羟基乙酸及苄胺于9090共热，并蒸出生成的共热，并蒸出生成的水及过量的苄胺，则生成水及过量的苄胺，则生成a a-羟基乙酰基苄胺羟基乙酰基苄胺:HOCH2COOH+PhCH2NH290oCHOCH2CNHCH2PhO5 混合酸酐法混合酸酐法 (一一)氯甲酸
3、酯氯甲酸酯法法:主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐,而而后再与胺反应得到相应的酰胺。后再与胺反应得到相应的酰胺。这一反应如果酸的这一反应如果酸的a a-位位阻大或者连位位阻大或者连有吸电子基团，有时会停留在混合酸酐这一步有吸电子基团，有时会停留在混合酸酐这一步。但加热可以促使其反应；。但加热可以促使其反应；这一反应也可用于无取代酰胺的合成。这一反应也可用于无取代酰胺的合成。COOHPhClCOOEt,NEt3CHCl3,-205oC,1.5hNH3(gas)rt,30minPhNH2O91%BocHNOHOBocHNOOOOBocH
4、NNHOC5H11C5H11NH2NMM,DMFr.t.33%OOBnOCH3COOHOOBnOCH3CONH2ClCOOC2H5,TEA,THF,then NH3(g)-20C to rt.65%6 混合酸酐法混合酸酐法 (二二)羰基二咪唑羰基二咪唑:应用羰基二咪唑应用羰基二咪唑(CDI)(CDI)与羧酸反应得到活性较与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的稳定性，有时可以高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的稳定性，有时可以分离出来。但一般来说其不用分离，反应液直接与胺一锅分离出来。但一般来说其不用分离，反应液直接与胺一锅反应制备相应的酰胺；文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸反应制备
5、相应的酰胺；文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸甲酯反应得到的二甲基化的三氟甲磺酸盐甲酯反应得到的二甲基化的三氟甲磺酸盐(CBMIT)(CBMIT)的缩合性的缩合性能更好。该类反应由于能更好。该类反应由于CDICDI或或CBMITCBMIT会和过量的胺反应得到会和过量的胺反应得到脲的副产物，因此其用量一定要严格控制在脲的副产物，因此其用量一定要严格控制在1 1当量。最近有当量。最近有人发现应用人发现应用CDICDI合成合成Weinreb Weinreb 酰胺是一个较好的方法。酰胺是一个较好的方法。NNONNMeOTf(2 eq.)CH3NO2,10oCNNONN-OTf2CBMIT7 混合混合酸酐法
6、酸酐法 (二二)NNONNCDICH2Cl2,0oC,30minOORCOOHRONNNH2ONHrt,overnightOOR=TBSOHOOOHTBSOHOON(OMe)Me1.CDI,CH2Cl22.HN(OMe)Me.HCl93%23OC,3 hr8 混合酸酐法混合酸酐法 (三三)磺酰氯：磺酰氯：另一类常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸另一类常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸-磺磺酸的混合酸酐，其与胺反应得到相应的酰胺。常用的磺酰酸的混合酸酐，其与胺反应得到相应的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯（氯有甲烷磺酰氯（MsClMsCl），对甲苯磺酰氯（），对甲苯磺酰氯（TsClTsCl）和对硝）和
7、对硝基苯磺酰氯（基苯磺酰氯（NsClNsCl）,对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性，对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性，其与酸反应生成活性更高的混合酸酐，一般二级胺和三级其与酸反应生成活性更高的混合酸酐，一般二级胺和三级胺，甚至位阻很大的胺都能顺利反应。胺，甚至位阻很大的胺都能顺利反应。CO2HNOPhSO2ClO2NNsClEt3N,DMAP,CH3CNOOSOONO2PhNHMert,40 minCOOHOHMsCl,(PhCH2)Et3N+.Cl-CH3CN,50oC,15 minOOSOOOHH2NNreflux,10 minNHOOHNSynthesis 1989,7459 混合酸酐法混合酸酐法
8、 (四四)BocBoc酸酐酸酐:通过酸与通过酸与BocBoc酸酐反应得到的混合酸酐与氨反应可得酸酐反应得到的混合酸酐与氨反应可得到相应的伯酰胺。到相应的伯酰胺。CbzHNCOOHBoc2OCbzHNOOOONH3CbzHNNH2ORCOOH.Py +(Boc)2OROOOONH4HCO3RONH2+BuOH +CO210 题外引伸题外引伸-那些酰胺活性高那些酰胺活性高 NORNNORNNORNNORNNORHNORGOSHNORGOONONO11 碳二亚胺类缩合剂法（一）碳二亚胺类缩合剂法（一）缩合剂缩合剂:利用碳二亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中利用碳二亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成
9、中应用极为广泛，目前常用的缩合剂主要有三种：二环己基碳应用极为广泛，目前常用的缩合剂主要有三种：二环己基碳二亚胺二亚胺(DCC)(DCC)、二异丙基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺(DIC)(DIC)和和1 1-(3(3-二甲胺基丙二甲胺基丙基基)-3 3-乙基碳二亚胺乙基碳二亚胺(EDCI)(EDCI)。DCCNCNNNCN.HClEDCDICNCN12 使用该类的缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂，如使用该类的缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂，如4 4-N,NN,N-二甲基吡啶（二甲基吡啶（DMAPDMAP）、）、1 1-羟基苯并三氮唑羟基苯并三氮唑(HOBt)(HOBt)等等，其等等，其
10、主要由于在反应的第一阶段酸对碳二亚胺的加成中间体其并不主要由于在反应的第一阶段酸对碳二亚胺的加成中间体其并不稳定，若不用酰化催化剂转化为相应的活性酯或活性酰胺，其稳定，若不用酰化催化剂转化为相应的活性酯或活性酰胺，其自身会通过重排成相应的稳定的脲的副产物自身会通过重排成相应的稳定的脲的副产物 (Path b).(Path b).碳二亚胺类缩合剂法（一）碳二亚胺类缩合剂法（一）HNCNR2R1OROXRXORNOR3NCNHR2R1OROR1NRONHOR2X=ActivatorOHNCORR2NR1NHCNR1R2OROR3R4NHR4Path aPath bPath aPath bbypro
11、duct13 缩合活化剂缩合活化剂:常用的缩合活化剂有以下几种，目前常用的缩合活化剂有以下几种，目前4 4-N,NN,N-二二甲基吡啶（甲基吡啶（DMAPDMAP）已被广泛应用于催化各种酰化反应。有时）已被广泛应用于催化各种酰化反应。有时在用在用DMAPDMAP催化效果不好时，可采用催化效果不好时，可采用4 4-PPYPPY，据相关文献报道，据相关文献报道其催化能力要比其催化能力要比DMAPDMAP高千倍左右。高千倍左右。碳二亚胺类缩合剂法（二）碳二亚胺类缩合剂法（二）NNNNNNNOHNNNNOHNOOOHNOOOHNOOOHFFFFOHFDMAP4-PPYHOSuHOBtHOAtNHPIN
12、HNIPFPOH14 三个常用的缩合剂的比较三个常用的缩合剂的比较 在三个常用的缩合剂中，在三个常用的缩合剂中，DCCDCC和和DICDIC的价格较为便宜。一般的价格较为便宜。一般DCCDCC和和DMAPDMAP合用，使用合用，使用DCCDCC有一个最大的缺点就是反应的另一产物有一个最大的缺点就是反应的另一产物二环己基脲在一般的有机相溶解度很小但又都有一些微溶，因此二环己基脲在一般的有机相溶解度很小但又都有一些微溶，因此通过一些常用的纯化方法，重结晶，柱层析等等很难将其除得很通过一些常用的纯化方法，重结晶，柱层析等等很难将其除得很彻底；由于二环己基脲在乙醚中的溶解度相对要比其他溶剂小，彻底；由
13、于二环己基脲在乙醚中的溶解度相对要比其他溶剂小，因此处理这类反应一般蒸掉反应溶剂后加入乙醚，滤掉大部分的因此处理这类反应一般蒸掉反应溶剂后加入乙醚，滤掉大部分的二环己基脲后再进一步处理。二环己基脲后再进一步处理。DICDIC由于其产生的二异丙基脲在有由于其产生的二异丙基脲在有一般的有机溶剂中溶解度较好，因此一般在组合化学的固相合成一般的有机溶剂中溶解度较好，因此一般在组合化学的固相合成中用的较多。中用的较多。目前在药物化学中用的最多的是目前在药物化学中用的最多的是EDCIEDCI，其一个主要的特点，其一个主要的特点就是其反应后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，一般就是其反应后的生成的脲是水溶
14、性的，很容易被洗掉，一般EDCIEDCI与与HOBtHOBt合用（注意合用（注意:这一反应这一反应HOBtHOBt一般是缺不了的，否则有可能一般是缺不了的，否则有可能导致缩合产率太低）。有时如果酸的导致缩合产率太低）。有时如果酸的a a-位位阻大或者连有吸电位位阻大或者连有吸电子基团，反应会停留在活性酯这一步（这一活性酯的质谱信号较子基团，反应会停留在活性酯这一步（这一活性酯的质谱信号较强，可通过强，可通过MSMS或或LCLC-MSMS检测到）。检测到）。15 由于由于HOBtHOBt也是水溶性的，其使得反应的处理和纯化相对要容也是水溶性的，其使得反应的处理和纯化相对要容易。一般在这一缩合中要
15、加入碱，特别当用胺或氨基酸的盐易。一般在这一缩合中要加入碱，特别当用胺或氨基酸的盐酸盐等缩合，常用的是加酸盐等缩合，常用的是加2 2-3 3当量的当量的N N-甲基吗啡啉或二异丙甲基吗啡啉或二异丙基乙胺（基乙胺（DIEA,Hunig baseDIEA,Hunig base）,缩合时以二氯甲烷为溶剂，缩合时以二氯甲烷为溶剂，若底物的溶解度不好，可用若底物的溶解度不好，可用DMFDMF作反应溶剂，再使用该方法作反应溶剂，再使用该方法进行。进行。在使用该方法进行氨基酸缩合时，一般投料必须在在使用该方法进行氨基酸缩合时，一般投料必须在零下零下20203030下进行，并在此温度下搅拌近一小时后再室下进行
16、，并在此温度下搅拌近一小时后再室温搅拌，否则其会引起氨基酸的消旋化。温搅拌，否则其会引起氨基酸的消旋化。三个常用的缩合剂的比较三个常用的缩合剂的比较 ROHONHCNR1R2ORONNNHOROONNNRNOR3R3R4NHR416 用用DCCDCC缩合法合成酰胺缩合法合成酰胺 SOOHO2CHO2CCO2HCO2H+H2NCO2Bu-tCO2Bu-tCO2Bu-tSOOOOOOHNHNRRHNRNHRR=CO2Bu-tCO2Bu-tCO2Bu-t1DCC60%DMF,25OC,23 hr用用DICDIC缩合法合成酰胺缩合法合成酰胺 THPOHNOBzTHPONOBzONH2Bn i)Fmoc-Phe-OH,HOBt,DIC,DMF,rt.ii)20%piperidine,CH2Cl285%三个常用的缩合剂的比较三个常用的缩合剂的比较 17 三个常用的缩合剂的比较三个常用的缩合剂的比较 BrNHNH2+OHOBrNHNHOEDC,HOBt,DCM99%0OC to rt.SOONROH2NPhSOONRONHPhOBocHNR=(CH2)6NHBocEDC,HOBT,NMM DMFrt