1、药源性肝损害 提提 要要 药源性肝损害定义、分型及流行病学调查药源性肝损害定义、分型及流行病学调查 药源性肝损害的临床特点及影响因素药源性肝损害的临床特点及影响因素 药源性肝损害诊断及与鉴别诊断药源性肝损害诊断及与鉴别诊断 药源性肝损害的治疗药源性肝损害的治疗 药源性肝损害的预防药源性肝损害的预防 药源性肝损害的预后药源性肝损害的预后 1、肝损害定义、分型及流行病学调查 一、一、代谢功能：代谢功能：糖代谢：饮食中的淀粉和糖类消化后变成葡萄糖经肠道吸收，肝脏将它合 成肝糖原贮存起来；当机体需要时，肝细胞又能把肝糖原分解为葡萄糖供机体利用。蛋白质代谢：肝脏是人体白蛋白唯一的合成器官；球蛋以外的球蛋
2、白、酶蛋白及血浆蛋白的生成、维持及调节都要肝脏参与；氨基酸代谢如脱氨基反应、尿素合成及氨的处理均在肝脏内进行。脂肪代谢：脂肪的合成和释放、脂肪酸分解、酮体生成与氧化、胆固醇与磷脂的合成、脂蛋白合成和运输等均在肝脏内进行。维生素代谢：许多维生素如A、B、C、D和K的合成与储存均与肝脏密切相关。肝脏明显受损时会出现维生素代谢异常。激素代谢：肝脏参与激素的灭活，当肝功长期损害时可出现性激素失调。肝的作用肝的作用 二、胆汁生成和排泄：二、胆汁生成和排泄：胆红素的摄取、结合和排泄，胆汁酸的生成和排泄都由肝脏承担。肝细胞制造、分泌的胆汁，经胆管输送到胆囊，胆囊浓缩后排放入小肠，帮助脂肪的消化和吸收。（肝细
3、胞能将血液中血红蛋白分解的不溶性胆红素代谢成可溶性胆红素，并重新释放入血通过肾脏排出或释放胆小管内，与胆盐、胆固醇等组成胆汁，排入十二指肠。其中胆盐有助于脂肪的消化和吸收）。三、解毒作用：三、解毒作用：人体代谢过程中所产生的一些有害废物及外来的毒物、毒素、药物的代谢和分解产物，均在肝脏解毒。肝的作用肝的作用 四、免疫功能：四、免疫功能：肝脏是最大的网状内皮细胞吞噬系统，它能通过吞噬、隔离和消除入侵和内生的各种抗原。五、凝血功能：五、凝血功能：几乎所有的凝血因子都由肝脏制造，肝脏在人体凝血和抗凝两个系统的动态平衡中起着重要的调节作用。肝功破坏的严重程度常与凝血障碍的程度相平行，临床上常见有些肝硬
4、化患者因肝功衰竭而致出血甚至死亡。六、其它：六、其它：肝脏参与人体血容量的调节、热量的产生和水、电解质的调节。如肝脏损害时对钠、钾、铁、磷、等电解质调节失衡，常见的是水钠在体内潴留，引起水肿、腹水等。肝的作用肝的作用 肝损害的定义肝损害的定义 是指由药物或/及其代谢产物为起因而引起的肝细胞机能和胆汁分泌机能障碍的病理形态。（药物性肝病）因暴露于一种药物或另一种非感染原而发生的与肝功能受损相关的肝损伤(药物相关性肝损害)。1989年12月欧洲和美国专家组成的专家达成共识,将肝损害定义为:血清丙氨酸转氨酶或结合胆红素水平有正常值上限2倍以上增加,或天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶和总胆红素水平同时升高，
5、且其中一项指标高于正常值上限2倍以上。丙氨酸转氨酶水平高于正常值上限3倍和总胆红素水平高于正常值上限2倍作为一种联合试验，诊断有临床意义的肝脏检查异常，并通过分析其他临床数据进一步确诊。（2001年2月）血清酶学指标（丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶）：肝损害的标志 总胆红素和结合胆红素水平共同升高则是总体肝功能的指标。分型分型 药源性肝损害按其临床特征可分为急性和慢性两型。A、急性药源性肝损害(急性肝炎型、急性脂肪肝型、急性肝内淤胆型、混合型)B、慢性药源性肝损害：慢性肝炎型、慢性肝内淤胆型、慢性脂肪肝型、肝血管病变型、肝硬化）C、国际医学科学组织委员会(CIOMS)认为：如肝功能异
6、常持续时间不超过3个月，为“急性肝损伤”；如肝功能异常持续时间超过3个月，为“慢性肝损伤”；D、而我国临床上一般以第一次发病，肝功能异常持续半年以内的肝损伤为急性，两次以上发病或肝功能异常持续半年以上者为慢性。按其病理改变又可分为肝细胞型、肝内淤胆型、混合型、肿瘤型和胆红素代谢障碍等。肝细胞性 混合性 胆汁淤积性（ALT升高）（ALP升高+ALT升高）（ALP升高+TBL升高）阿卡波糖 阿米替林 阿莫西林/克拉维酸 对乙酰基酚 硫唑嘌呤 合成类固醇类 别嘌呤醇 卡托普利 氯丙嗪 胺碘酮 卡马西平 氯吡格雷 巴氯芬 克林霉素 口服避孕药类 Buproprion 赛根定 红霉素类 氟西汀 依那普利
7、 雌激素类 HAART药物 氟他胺 依贝沙坦 草药（卡法根和石蚕属植物）呋喃妥因 米氮平 异烟肼 苯巴比妥 酚噻嗪类 酮康唑、赖诺普利 苯妥英 特比萘芬 氯沙坦、甲氨蝶呤 磺胺类 三环类抗抑郁药 NSAIDs、奥美拉唑 曲酮唑 帕罗西汀、吡嗪酰胺 甲氧苄啶磺胺甲恶唑 利福平、利培酮 维拉帕米 舍曲林、他汀类 四环素类、曲酮唑 曲伐沙星、丙戊酸 药源性肝损害的流行性病学药源性肝损害的流行性病学 药源性肝损害难以预防，因为众多药物引起的肝损害资料贫乏、分散并缺乏总结，得不到可靠的流行病学资料支持。美国FDA收集的药物的ADR资料尽管能获取一些证明能导致肝损害药物的报告和数据，但却不能提供确切的发生
8、率的数据 药源性肝损害是引起肝功能异常的常见原因。占整个药物不良反应的10%-15%。而且仍呈不断上升的趋势。在美国，药源性肝损害约占住院肝病患者的2%5%。由于我国病毒性肝炎的发病率较高，因此其构成比低于国外(约0.46%1.08%)，但也并不少见。6060年代至年代至7070年代初，年代初，抗感染药物抗感染药物引起肝损害引起肝损害最常见最常见。约占所有。约占所有药源性肝损害的药源性肝损害的1/41/41/31/3 图图1 各类药物引起肝损害的构成比各类药物引起肝损害的构成比其他其他6.34%6.34%影响代谢药影响代谢药2.12%2.12%消化系统药消化系统药2.87%2.87%激素类药激
9、素类药7.83%7.83%镇静及抗精神病镇静及抗精神病药药9.19%9.19%抗肿瘤药抗肿瘤药14.9%14.9%抗生素抗生素34.5%34.5%抗结核药抗结核药12.4%12.4%心血管药心血管药9.85%9.85%近年来，近年来，引起药源性肝损害的药物组成有所改变，引起药源性肝损害的药物组成有所改变，抗结核药引起的肝抗结核药引起的肝损害上升至首位，其次是中草药引起的肝损害损害上升至首位，其次是中草药引起的肝损害。近年来各类药物引起肝损害的构成比（）药物分类药物分类 例例 数数 构成比构成比 抗结核药抗结核药 141 33.7 141 33.7 中草药中草药 99 23.799 23.7 解
10、热镇痛药 45 10.8 抗肿瘤药 39 9.3 抗真菌药 28 6.7 抗生素 23 5.5 心血管药 12 2.9 消化系统药 9 2.2 激素类药 7 1.7 抗病毒药 5 1.2 其 他 10 2.5 总 计 418 100 其他药物性肝损害 非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（NSAIDsNSAIDs）据报道，新的据报道，新的NSAIDNSAID也有不同程度的肝也有不同程度的肝损害。其中选择性环氧化酶损害。其中选择性环氧化酶-2 2（COXCOX-2 2）抑抑制剂制剂NimesulideNimesulide可引起急性肝炎，大多数患可引起急性肝炎，大多数患者为女性，大约者为女性，大约1 1-1
11、515周内出现症状。若出现周内出现症状。若出现症状后继续用药，有引起爆发性肝衰竭的报症状后继续用药，有引起爆发性肝衰竭的报道。道。CelecoxibCelecoxib的肝毒性较小。的肝毒性较小。A A：来氟米特（来氟米特（LeflunomideLeflunomide）是一种免疫调节剂，是一种免疫调节剂，用于治疗风湿性关节炎。在用于治疗风湿性关节炎。在296296例与该药有关的肝例与该药有关的肝损害不良反应中，损害不良反应中，9 9例致死，例致死，1515例为肝功能衰竭。例为肝功能衰竭。B B：ZafirlukastZafirlukast 为白三烯受体拮抗剂，可用于治疗为白三烯受体拮抗剂，可用于
12、治疗轻度持续性哮喘。临床研究表明，有轻度持续性哮喘。临床研究表明，有3.3%3.3%的患者可的患者可引起可逆性转氨酶升高，有六例出现严重肝损害，引起可逆性转氨酶升高，有六例出现严重肝损害，其中其中2 2例发生急性肝功能衰竭，需要肝移植。例发生急性肝功能衰竭，需要肝移植。其他药物性肝损害 A A：ACEIACEI 卡托普利、依拉普利、福辛普利等可卡托普利、依拉普利、福辛普利等可导致轻度胆汁淤积或胆汁淤积性肝炎，也可出导致轻度胆汁淤积或胆汁淤积性肝炎，也可出现肝细胞损伤。赖诺普利、依拉普利可导致暴现肝细胞损伤。赖诺普利、依拉普利可导致暴发性肝衰竭。发性肝衰竭。B:B:血管紧张素血管紧张素抑制剂抑制
13、剂 据报道，依贝沙坦可引据报道，依贝沙坦可引起胆汁淤积性肝炎，坎地沙坦可引起肝细胞起胆汁淤积性肝炎，坎地沙坦可引起肝细胞损伤。其他药物性肝损害 A A:磺脲类磺脲类 除磺胺丁脲有显著的肝毒性外除磺胺丁脲有显著的肝毒性外，其后代产品其后代产品如氯磺丙脲如氯磺丙脲、格列本脲格列本脲、甲磺吡脲甲磺吡脲、格列美脲肝毒性格列美脲肝毒性较小较小，可出现发热可出现发热、皮疹皮疹、嗜酸性粒细胞增多嗜酸性粒细胞增多，停止停止用药通常可恢复用药通常可恢复，但有些病例可发展为胆管缺失综合但有些病例可发展为胆管缺失综合征征，甚至由于肝功能衰竭而死亡甚至由于肝功能衰竭而死亡。B B:双胍类双胍类 二甲双胍可引起急性胆汁
14、淤积性肝炎或轻度二甲双胍可引起急性胆汁淤积性肝炎或轻度胆汁淤积胆汁淤积。C C:糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 阿卡波糖通常在阿卡波糖通常在 100100mg/dmg/d 可导致剂可导致剂量依赖性肝损伤量依赖性肝损伤，停药后可完全恢复停药后可完全恢复。伏格列波糖可伏格列波糖可引起肝内胆汁淤积引起肝内胆汁淤积，米格列醇目前尚未发现肝毒性米格列醇目前尚未发现肝毒性。其他药物性肝损害 D D:噻唑烷二酮噻唑烷二酮 曲格列酮由于肝毒性明显曲格列酮由于肝毒性明显，已已停止使用停止使用。第二代产品罗格列酮第二代产品罗格列酮（仅有仅有2 2例报道例报道肝毒性肝毒性，停药后均恢复正常停药后均恢复正常）、帕格列酮帕格
15、列酮（有有1 1例出现可逆性急性肝损伤例出现可逆性急性肝损伤）未见明显肝毒性未见明显肝毒性，与安慰剂组比较无显著性差异与安慰剂组比较无显著性差异。其他药物性肝损害 多数的调脂药可引起转氨酶升高多数的调脂药可引起转氨酶升高。虽然羟甲基虽然羟甲基戊二酸辅酶戊二酸辅酶A A（HMGHMG-CoACoA）还原酶抑制剂有明显的肝还原酶抑制剂有明显的肝毒性毒性，如氟伐他汀如氟伐他汀、洛伐他汀洛伐他汀、普伐他汀普伐他汀、辛伐他辛伐他汀等可致急性肝炎汀等可致急性肝炎，甚至急性肝功能衰竭甚至急性肝功能衰竭，但发生但发生率低率低。另外另外，吉非贝齐可致肝细胞损伤吉非贝齐可致肝细胞损伤，非诺贝特非诺贝特可引起急性肝
16、炎可引起急性肝炎，与普伐他汀与普伐他汀、辛伐他汀合用可导辛伐他汀合用可导致慢性肝炎致慢性肝炎、肝纤维化肝纤维化。其他药物性肝损害 苯妥英可致急性肝炎。卡马西平可致肉芽肿肝炎、苯妥英可致急性肝炎。卡马西平可致肉芽肿肝炎、胆汁淤积。丙戊酸可致可逆性转氨酶升高、小脂滴胆汁淤积。丙戊酸可致可逆性转氨酶升高、小脂滴性脂肪肝。拉莫三嗪可致急性肝炎。仅有性脂肪肝。拉莫三嗪可致急性肝炎。仅有1 1例报道例报道托吡酯有严重的肝毒性，组织学检查显示中央小叶托吡酯有严重的肝毒性，组织学检查显示中央小叶坏死。坏死。FDAFDA报道报道3030例苯丙氨酯导致的严重的肝损伤例苯丙氨酯导致的严重的肝损伤，几率为，几率为3 3-4/104/10万。万。其他药物性肝损害 A A:镇静安定药镇静安定药 许多传统镇静药如氯丙嗪许多传统镇静药如氯丙嗪、氟哌啶醇氟哌啶醇、舒必利等可致胆汁淤积舒必利等可致胆汁淤积，而氯氮平而氯氮平、利司哌酮主要与利司哌酮主要与肝细胞损伤有关肝细胞损伤有关。B B:抗抑郁药抗抑郁药 长期应用氟西平的患者中长期应用氟西平的患者中，有有0 0.5 5%出现肝功出现肝功能异常能异常，但多为可逆性肝细胞损