1、 抗血小板药和抗凝药的抗血小板药和抗凝药的 临床合理应用临床合理应用 黑龙江中医药大学黑龙江中医药大学 博学社博学社 主讲：王海主讲：王海 前 言 动脉粥样硬化血栓病动脉粥样硬化血栓病 世界上首位死亡原因世界上首位死亡原因*动脉硬化血栓病动脉硬化血栓病 (血管性疾病血管性疾病)感染性疾病感染性疾病 肺部疾病肺部疾病 癌症癌症 暴力死亡暴力死亡 爱滋病爱滋病 死亡数死亡数 (x10(x106 6)Murray et al.Lancet 1997;349:1269-1276.0 0 2 2 4 4 6 6 8 8 1010 1212 1414 1616 *世界世界8 8个发达和发展中地区个发达和发
2、展中地区 动脉粥样硬化血栓形成动脉粥样硬化血栓形成 具具共同病理基础的进展性过程共同病理基础的进展性过程 正常正常 脂肪条纹脂肪条纹 纤维斑块纤维斑块 粥样硬化斑块粥样硬化斑块 斑块破溃斑块破溃/裂隙和血栓形成裂隙和血栓形成 心肌梗死心肌梗死 缺血性中风缺血性中风/TIA 危重的危重的 下肢缺血下肢缺血 临床无症状临床无症状 心血管死亡心血管死亡 年龄增长年龄增长 稳定性心绞痛稳定性心绞痛 间歇性跛行间歇性跛行 不稳定性不稳定性 心绞痛心绞痛 ACS 动脉粥样硬化动脉粥样硬化与与血栓形成血栓形成 Fuster V et al NEJM 1992;326:310318 Davies MJ et
3、al Circulation 1990;82(Suppl II):II38,II46 附壁附壁血栓血栓(如如TIA/UA)脂质池脂质池 巨噬细胞巨噬细胞 内部内部 张力张力 外部切变力外部切变力 裂隙裂隙 大裂隙大裂隙 小裂隙小裂隙 阻塞性血栓阻塞性血栓(如如IS/MI)IS/MI)动脉粥样硬化斑块动脉粥样硬化斑块 斑块破裂斑块破裂 血栓血栓 动脉粥样硬化血栓形成和微动脉粥样硬化血栓形成和微循环循环 Adapted from:Topol EJ,Yadav JS.Circulation 2000;101:57080,and Falk E et al.Circulation 1995;92:657
4、71.斑块破裂斑块破裂 微血管阻塞微血管阻塞 栓子形成栓子形成 冠脉微栓塞冠脉微栓塞 脑血管微栓塞脑血管微栓塞 动脉粥样硬化血栓形成的主要临床表现动脉粥样硬化血栓形成的主要临床表现 一过性缺血发作一过性缺血发作 缺血性中风缺血性中风 心绞痛（稳定性、不稳定性）心绞痛（稳定性、不稳定性）心肌梗死心肌梗死 间歇性跛行间歇性跛行 急性肢体缺血急性肢体缺血,静息痛静息痛,坏疽坏疽,坏死坏死 缺血性猝缺血性猝死死 血栓形成有三个主要因素：血管壁改变（内皮细胞损伤、抗栓功能减弱）血液成分改变（血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成）血流改变（血流缓慢、停滞、漩涡形成）血栓形成 动脉粥样硬化斑块及其表面损伤
5、 血管内膜下基底胶原纤维暴露 血小板黏附、聚集、释放反应 激活凝血系统 血栓形成 一、抗血小板药物进展 日益增多的证据表明日益增多的证据表明，血小板在动脉硬血小板在动脉硬化的发病化的发病、血栓形成血栓形成（尤其是动脉血栓尤其是动脉血栓）过程中起重要作用过程中起重要作用 抗血小板药可延长血栓性疾病患者缩短抗血小板药可延长血栓性疾病患者缩短了的血小板生存期，在动脉粥样硬化的了的血小板生存期，在动脉粥样硬化的抗栓疗法中居重要地位其疗效已得到国抗栓疗法中居重要地位其疗效已得到国际各中心大量临床肯定。际各中心大量临床肯定。（一）血小板在血栓形成中的（一）血小板在血栓形成中的作用：作用：1、血小板聚集血小
6、板聚集 第一相聚集第一相聚集：血小板粘附在异常或损伤：血小板粘附在异常或损伤的内皮表面的内皮表面，血小板互相聚集血小板互相聚集 第二相聚集第二相聚集：第一相聚集后血小板释放：第一相聚集后血小板释放ADP使更多的血小板发生更致密的聚集使更多的血小板发生更致密的聚集形成牢固不能解聚的团块形成牢固不能解聚的团块 血栓血栓 2、血栓形成血栓形成 粥样硬化斑块粥样硬化斑块、表面糜烂表面糜烂、斑块破裂斑块破裂 血管内皮损伤血管内皮损伤 激活血小板激活血小板 血栓形成血栓形成 已形成的动脉粥样硬化斑块已形成的动脉粥样硬化斑块，表面靡烂及斑块表面靡烂及斑块破裂破裂，使血管损伤使血管损伤，激活血小板膜上糖蛋白激
7、活血小板膜上糖蛋白Ib（GPIb）受体以受体以V.W因子为桥梁粘附于内皮下胶原纤维上因子为桥梁粘附于内皮下胶原纤维上，同 时 血 小 板 糖 蛋 白同 时 血 小 板 糖 蛋 白 b、a 形 成 复 合 物形 成 复 合 物（GPb/a）即纤维蛋白原受体即纤维蛋白原受体，通过纤维通过纤维蛋白原使邻近的血小板间发生聚集蛋白原使邻近的血小板间发生聚集、变形变形，形形成白色血栓成白色血栓。血小板膜磷脂在磷脂酶作用下释放花生四烯酸血小板膜磷脂在磷脂酶作用下释放花生四烯酸转化为转化为TXA2。以上共同作用促使血小板聚集以上共同作用促使血小板聚集，血管收缩血管收缩，血栓形成血栓形成。血管内皮损伤 血小板
8、凝血酶系统 内源性 5-HT 多巴胺 肾上腺素 内源性 ADP释放 血小板膜糖蛋白Ib（GP Ib）血小板膜糖蛋白IIb IIIa形成复合物（GP IIb/IIIa）纤维蛋白受体 血小板膜磷脂 粘附于内皮下胶原纤维 血小板聚集 纤维蛋白原 磷脂酶 花生四烯酸 阿司匹林（）TXA2 血栓形成 潘生丁 培达（）阿司匹林（）血管收缩 力抗栓 IIb/IIIa（）激活 VWF（二）抗血小板药物（二）抗血小板药物 血栓素血栓素 A A2 2 抑制剂抑制剂 乙酰水杨酸乙酰水杨酸 (ASA)(ASA)磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂 潘生丁潘生丁 西洛他唑西洛他唑 ADPADP-受体拮抗剂受体拮抗剂 氯吡格
9、雷（波立维）氯吡格雷（波立维）噻氯匹定（抵克力得）噻氯匹定（抵克力得）血小板纤维蛋白原受体拮抗剂血小板纤维蛋白原受体拮抗剂 糖蛋白糖蛋白(GP)IIb/IIIa(GP)IIb/IIIa阻滞剂阻滞剂阿昔单抗、阿昔单抗、EptifibatideEptifibatide、TirofibanTirofiban、IntegrelinIntegrelin、LamifibanLamifiban等等 1 1、血栓素、血栓素 A2 A2 抑制剂抑制剂 阿司匹林阿司匹林 (Aspirin)药理作用：药理作用：抑制血小板的第二相聚集抑制血小板的第二相聚集。1.抑制环氧酶抑制环氧酶，阻碍阻碍AA衍变为衍变为TXA2。
10、2.抑制血小板释放肾上腺素抑制血小板释放肾上腺素、胶原胶原、凝血酶凝血酶。3.抑制内源性抑制内源性ADP、5-HT等释放等释放。用法：用法：阿斯匹林：阿斯匹林：50mg300mg q.d.2、磷酸二酯酶抑制剂 （1）双嘧达黄（）双嘧达黄（Dipyridamoll）潘生丁）潘生丁 药理作用：药理作用：抑制血小板磷酸二脂酶(AC)活性，增高血小 板内环核肝酸含量（CAMP），增强内源性 PGI2而起作用。抗血栓形成抑制血小板的第一聚集和第二聚 集。高浓度时（50mg/ml）可抑制血小板释放反 应。用法：用法：25100g Tid （2）培达（西洛他唑）抑制各种制聚剂引起的血小板聚集和解聚 药理作用
11、：抑制磷酸二酯酶的活性使cAMP浓度上升，抑制血小板聚集；比阿司匹林、噻氯匹啶（力抗栓）更强力抑制血小板，并对血小板聚集块有解离作用 能抑制血小板的二相聚集，对一相聚集也有抑制作用 减少冠脉介入治疗后的再狭窄率 使血管平滑肌细胞cAMP浓度上升，使血管扩张 增加末梢动脉的血流量 用法：50mg Bid 3、ADP-受体拮抗剂 （1）、噻氯匹定噻氯匹定 (Ticlopidine)(抵克立得抵克立得 力抗栓力抗栓)药理作用药理作用：ADP诱导血小板膜上GPIIb/IIIa受体 与纤维蛋白结合部位的暴露结合 血小板聚集 （一）ADP介导介导 血小板诱导剂（凝血酶活化因子）血小板诱导剂（凝血酶活化因子
12、）纤纤 （）维蛋白原与血小板维蛋白原与血小板GPIIb/IIIa受体结合受体结合 血小血小板板 聚集聚集 降低纤维蛋白原与“低亲和性”结合部位的亲和力血小板聚集 ADP亚型受体介导 (抑制)ADP 腺苷环化酶（AC）cAMP 血小板聚集 用法：用法：力抗栓力抗栓 0.25 Bid（2）、氯吡格雷（氯吡格雷（Clopidogrel，波立维）波立维）噻吩吡啶类化合物,结构类似噻吩吡啶具有不可逆的血小板抑制作用。药理作用：1.抑制ADP受体纤维蛋白原与血小板 GPIIb/IIIa受体结合 血小板聚集 2.抑制凝血酶诱导的血小板聚集。3.减少有功能的ADP受体的数量对激活的 AC抑制作用CAMP 血小
13、板聚集 血小板激活通道血小板激活通道 血小板激活血小板激活 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白结合位点纤维蛋白结合位点 凝血酶凝血酶 血小板 通过选择性抑制通过选择性抑制ADP与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程 波立维波立维阻断阻断ADP受体受体 ADP 纤维蛋白原结合位点纤维蛋白原结合位点 纤维蛋白原结合减少纤维蛋白原结合减少 纤维蛋白原纤维蛋白原 血小板 波立维的药理学波立维的药理学 吸收吸收(口服口服):):快速，不受食物或者抗酸药物影响快速，不受食物或者抗酸药物影响 代谢代谢:快速肝脏代谢快速肝脏代谢 半衰期半衰期:8:8小时小时 (但对于血小
14、板具有不可逆的抑制效但对于血小板具有不可逆的抑制效果，血小板的寿命大约为果，血小板的寿命大约为7 710 10 天天)排泄排泄:5:5 天后天后 50%50%出现在尿中，出现在尿中，4646%通过大便通过大便 标准剂量标准剂量:75 mg:75 mg每天一次每天一次 负荷剂量负荷剂量300 mg 300 mg 能快速起作用能快速起作用 3 3小时内提供全部的抗血小板效果小时内提供全部的抗血小板效果 1.Jarvis B,Simpson K.Drugs 2000;60:34777.波立维的药理学波立维的药理学 波立维与心血管病人任何经常处方药物没有明波立维与心血管病人任何经常处方药物没有明显的不
15、良药物显的不良药物-药物相互作用药物相互作用;在同时服用其他药物的病人，波立维超过阿司在同时服用其他药物的病人，波立维超过阿司匹林的好处依然维持匹林的好处依然维持 当与其他抗血栓药物当与其他抗血栓药物(华法林、肝素等华法林、肝素等)同时应同时应用时，应当注意用时，应当注意 1.Jarvis B,Simpson K.Drugs 2000;60:34777.氯吡格雷75mg最佳的抗血小板剂量 N=20 N=20 N=21 N=30 N=21 N=11 N=22 N=20 N=20 N=19 N=24 N=19 N=17 N=20 第第7天天 第第28天天 氯吡格雷氯吡格雷 安慰剂安慰剂 10 mg
16、 25 mg 50 mg 75 mg 100 mg 250 mg b.i.d.-20-10 0 10 20 30 40 50 60 平均平均I I抑制抑制%血小板聚集 噻氯匹定噻氯匹定 负荷量氯吡格雷在负荷量氯吡格雷在3 3内提供快速和全部抗血内提供快速和全部抗血小板效果小板效果1 1 1.Data on file,Sanofi-Synthlabo,1999,internal report PDY 3494.100-20 0 20 40 60 80 1.5 3 6 24 27 48 时间时间(小时小时)平均抑制平均抑制 (%)(%)氯吡格雷氯吡格雷 75 mg 氯吡格雷氯吡格雷 300 mg*与氯吡格雷 75 mg比较，*p 0.002 (n=20/组)*健康志愿者 4、血小板纤维蛋白受体拮抗体血小板纤维蛋白受体拮抗体 血小板血小板 粘附蛋白（纤维蛋白原、因子VIII（VWF）血小板血小板 桥联作用 粘附蛋白 纤维蛋白原 诱导剂 血小板 激 活 血小板膜暴露纤维蛋白原受体 GPIIb/IIIa 血小板聚集（1）GPIIb/IIIa单克隆抗体单克隆抗体 Abciximab（CTE3Fab