1、血管源性脑水肿的机血管源性脑水肿的机制研究进展制研究进展 红细胞毒性红细胞毒性 血凝块分解相伴的红细胞溶解过程主要是在脑出血后数天内。伴随明显中线移位的脑出血后延迟性脑水肿可能和红细胞溶解相关。Wu和 Nakamura等 用大鼠模型所做的研究显示,在脑出血后 24 h之内能发生红细胞溶解。将浓集红细胞注入鼠脑,几天后,引起水肿和严重的神经功能缺陷,它表示红细胞与延迟性脑损伤相关。将溶解的红细胞注入鼠脑基底节,在 24 h内导致了严重的脑水肿,BBB的破裂和DNA损伤,提示红细胞含有的潜在毒力。继发性脑缺血继发性脑缺血 应用单光子发射体层扫描和正电子发射体层扫描技术,证实急性脑出血时在血肿周围可
2、出现“缺血半暗带”的局部脑血流降低区。脑出血后虽有继发性脑缺血的存在,但却并不会立即出现脑梗死,主要取决全脑缺血程度及持续时间。脑出血后脑血流量的改 变 均 在 缺 血 损 害 的 阈 值 15 20 mL/(100 g min)以上。在微气囊充胀的脑出血模型中,脑血流量可下降至 20 mL/(100 g min)以下,但实际上脑出血后局部血液发生凝固,血清被释放后残留下来的血栓不像微气囊那样产生持续压迫,因而在这种情况下并不能产生明显脑水肿。因此认为,脑出血后 48 h脑血流量下降显然是脑水肿产生的结果,而非脑水肿产生的原因,毕竟此时脑水肿并没随着脑血流的下降而相应地加重。用弥散磁共振及质子
3、磁共振成像对脑出血患者进行观察发现,脑出血灶周围并无广泛的缺血性改变。因而,脑出血后继发脑缺血因素在脑水肿形成中的作用仍存在一定争议。凝血酶凝血酶 其在小剂量(5 U)时则是一种神经毒性介质。其参与脑水肿形成的机制为:作用于脑和脊髓中的凝血酶结合位点,除对神经细胞具直接毒性外,还通过激活凝血酶受体使毛细血管内皮细胞收缩、细胞间隙增大以及紧密连接开放,BBB通透性增加,从而引起脑水肿和神经细胞死亡。单纯的血浆或凝集血细胞不能引起脑水肿,而既有血浆又有凝集血细胞的全血则可引起明显的水肿,血清和血浆组织不能使含水量明显增加,但血浆加凝血酶原却可引起明显的脑水肿,凝血酶特异性抑制剂水蛭素能使脑水肿的程
4、度减轻。细胞间黏附分子细胞间黏附分子 脑出血后血肿周围除中性粒细胞外,巨噬细胞和小胶质细胞也被活化,使白细胞介素 1、1(ICAM21)和肿瘤坏死因子表达增加。白细胞介素 1拮抗剂可治疗脑水肿。脑出血后 24 h血清白细胞介素 6水平升高,48 h达高峰,一直持续72 h,其为一种促炎介质,能在脑出血后炎性反应中调节成熟中性粒细胞功能,参与脑损伤。电镜下可见内皮细胞轻度肿胀，神经细胞、胶质细胞明显肿胀。表达 ICAM21的白细胞活化后能产生大量蛋白水解酶,促使 BBB通透性增加,血管源性脑水肿形成。血小板、白细胞及细胞因子的影响血小板、白细胞及细胞因子的影响 脑出血患者血小板活化的特异性糖蛋白
5、分子标志物CD62 p和 CD42 b表达在发病早期明显增加,且增加程度与脑水肿体积显著相关。渗出的中性粒细胞释放各种细胞因子,如肿瘤坏死因子、白细胞介素 6、干扰素-和氧自由基等,直接或间接作用于神经元和神经胶质细胞,引起脑细胞肿胀和变性,并破坏 BBB,加重脑水肿和脑损伤,同时它们还可阻塞微血管,引起局灶性缺血。单核细胞在补体介导下也对神经元产生化学毒性作用,脑出血后 48 h有相当数量的 CD8 免疫反应阳性细胞在血肿周围浸润,并直接或通过释放干扰素-间接引起细胞损伤。水通道蛋白水通道蛋白 AQP-4是水通道蛋白家族成员之一，在脑内含量最高，主要分布于脑室系统的室管膜、蛛网膜下腔，尤其在
6、与毛细血管直接接触的星形胶质细胞足突上有丰富的特异性表达。关于AQP-4与脑出血后灶周脑水肿的关系动物研究较多，检测大鼠脑出血后不同时间点血肿周围 AQP-4的动态变化，血肿周围 AQP-4在脑出 血后 12h表达开始增强，13d达到高峰，7d后略高于正常，14d基本恢复正常。在 AQP-4低表达的鼠脑内水的容量 和星形胶 质细胞周 围毛细血管水肿 明显减 轻。基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶 基质金属蛋白酶(MMPs)是一组 同源的酶活性依赖钙离子和锌离子的中性蛋白酶基因家族，广泛参与降解全身各种组织细胞外基质(ECM)，现 发现 2O多种，其中 MMP一2和 MMP一9是 MMPs家族的两个最
7、主要的成员。由于 MMP一2和 MMP一9的作用使细胞外基质降解的正常平衡被破坏，从而导致多种病理过程的发生，如髓鞘脱失、血脑屏障损伤等。近年来的研究认为 MMP一2和MMP一9与脑血管病的关系密切，其参与了脑出血后脑水肿及炎症反应以及继发性脑损伤的病理过程，并发挥重要作用。MMP-9定位于神经元、血管内皮细胞及胶质细胞。在正常脑组织内，MMP-2与 MMP-9仅有低水平基础表达，星形细胞可以产生无活性的 MMP-2。在缺血缺氧和炎性因子存在下，血管内皮细胞、小胶质细胞、神经细胞等可合成MMP-2与 MMP-9，发挥降解 血管基底膜的生物学作用，从而引起疾病的发生与发展。脑出血时 MMP-9增加，内源性 MMP-9来自星形胶质细胞和小胶质细胞，外源性则来自内皮细胞、渗出的中性粒细胞和巨噬细胞。MMP-9一旦启动，即可通过降解细胞外基 质成分，破坏血脑屏障完整性。