1、第四节第四节 血管紧张素转化酶抑制血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素剂及血管紧张素IIII受体拮抗剂受体拮抗剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Antiotensin II Receptor Antagonists 主要学习内容主要学习内容 一、一、ACE 抑制剂抑制剂 卡托普利卡托普利 二、二、Ang拮抗剂拮抗剂 氯沙坦氯沙坦 血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂 根据根据ACE活性部位的化学结构设活性部位的化学结构设计出的计出的ACE 抑制剂抑制剂 可以抑制可以抑制Ang的生成的生成 减少缓激肽的失活减少缓激肽的失活 抗高血
2、压药物抗高血压药物 合理药物设计的范例合理药物设计的范例 血管紧张素转化酶（血管紧张素转化酶（ACE）关键酶关键酶 体内调节血压的肾素体内调节血压的肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统 血管紧张素血管紧张素IIII 导致血压上升导致血压上升 强烈的收缩外周小动脉的作用强烈的收缩外周小动脉的作用 促进醛固酮的合成和分泌促进醛固酮的合成和分泌 重吸收重吸收Na+和水和水 增加了血容量增加了血容量 血管紧张素血管紧张素IIII 最强的升压活性物质最强的升压活性物质 升压效力比升压效力比NA 强强4050倍倍 0.1 ppm 仍有收缩血管作用仍有收缩血管作用 ACE即缓激肽酶即缓激肽酶 缓激肽扩张血管、
3、利尿、降低血压缓激肽扩张血管、利尿、降低血压 ACE大量存在于血管内皮细胞的膜大量存在于血管内皮细胞的膜表面表面 血液中内源性血液中内源性Ang I和缓激肽均可被和缓激肽均可被其转化其转化 ACE对血压的调节作用对血压的调节作用 卡托普利卡托普利 巯甲丙脯酸巯甲丙脯酸 开博通开博通 结构与命名结构与命名 1-(2S)-2-甲甲基（基（3-巯巯基基-1-氧代氧代丙丙基）基）-L-脯脯氨氨酸酸 结构特点结构特点 二肽二肽 两个手性碳两个手性碳(S，S)发现发现替普罗肽替普罗肽 1971年从巴西毒蛇的蛇毒年从巴西毒蛇的蛇毒 分离纯化出九肽替普罗肽分离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide，SQ 20
4、881)谷谷-色色-脯脯-精精-脯脯-谷谷-亮亮-脯脯-脯脯 可抑制可抑制ACE 替普罗肽口服无效替普罗肽口服无效 羧肽酶抑制剂研究羧肽酶抑制剂研究 1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：活性中心含有活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷，附近有一正电荷，合成双电荷酶抑制剂合成双电荷酶抑制剂 琥珀酰脯氨酸琥珀酰脯氨酸 得琥珀酰脯氨酸得琥珀酰脯氨酸 对对ACE有特异性抑制作用，但作用有特异性抑制作用，但作用很弱很弱 二肽结构二肽结构 合成系列衍生物，研究构效关系合成系列衍生物，研究构效关系 具有高抑制活性都是具有高抑制活性都是 模拟模拟C末端的二肽结构末端的二肽结构
5、D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍倍 巯基的作用巯基的作用 推断推断 该酶有该酶有Zn2+用对用对Zn2+亲和力更大的基团取代羧基亲和力更大的基团取代羧基 巯基烷酰基脯氨酸巯基烷酰基脯氨酸 对对ACE的抑制活性又增大的抑制活性又增大1000倍倍 发现发现卡托普利卡托普利 D-3-巯基巯基-2-甲基丙酰甲基丙酰-L-脯氨酸脯氨酸（Captopril）活性超过替普罗肽活性超过替普罗肽 Captopril与与ACE的作用的作用 药物的作用药物的作用 第一个第一个口服的口服的ACE抑制剂抑制剂 舒张外周血管舒张外周血管 降低醛固酮分泌降低醛固酮分泌 影响钠离子的重
6、吸收影响钠离子的重吸收 降低血容量的作用降低血容量的作用 不良反应不良反应 皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿失及蛋白尿 与结构中的巯基有关与结构中的巯基有关 构效关系构效关系 ACE对血压的调节作用对血压的调节作用 二、血管紧张素二、血管紧张素II受体拮抗剂受体拮抗剂 直接作用于直接作用于Ang 氯沙坦氯沙坦 洛沙坦洛沙坦 Losartan NNClOHNHNNN结构与命名结构与命名 2-丁基丁基-4-氯氯-1-2-（1H-四唑四唑-5-基）基）1，1-联苯联苯-4-基基甲基甲基-1H-咪唑咪唑-5-甲醇甲醇 NNClOHNHNNN125411215发现发
7、现沙拉新沙拉新 开始寻找血管紧张素开始寻找血管紧张素的受体拮抗的受体拮抗剂剂 1970s初得到沙拉新（初得到沙拉新（8肽）肽）对受体选择性差对受体选择性差 有部分激动作用有部分激动作用 发现发现 70s发现发现1-苄基咪唑苄基咪唑-5-乙酸衍生物乙酸衍生物 在体外能拮抗血管紧张素在体外能拮抗血管紧张素的受体的受体 作用很弱作用很弱 有较好的选择性有较好的选择性 NNClO-ONO2Na+NNClO-OClNa+发现发现结构改造结构改造 找到可以口服，高活性的药物找到可以口服，高活性的药物 Losartan NNClO-ONO2Na+NNClOHNHNNN新药设计新药设计 先导化合物的发现先导化
8、合物的发现 先导化合物的优化先导化合物的优化 NNClO-ONO2Na+NNClOHNHNNNLead discovery Lead discovery is the process of identifying active new chemical entities,which by subsequent modification may be transformed into a clinically useful drug.Lead optimization Lead optimization is the synthetic modification of a biologicall
9、y active compound,to fulfill all stereoelectronic,physicochemical,pharmacokinetic and toxicologic required for clinical usefulness.作用作用 第一个上市的第一个上市的Ang拮抗剂拮抗剂 疗效与常用的疗效与常用的ACE抑制剂相似抑制剂相似 具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用抗心衰、利尿作用 构效关系构效关系 评价评价 直接阻断直接阻断Ang分子与相应受体的结分子与相应受体的结合达到抗高血压作用合达到抗高血压作用 与与ACE抑制剂减少血液的抑制剂减少血液的Ang分分子数量不同子数量不同 主要学习内容主要学习内容 重点药物重点药物 卡托普利卡托普利 氯沙坦氯沙坦 ACE抑制剂抑制剂 Ang拮抗剂拮抗剂 NNClOHNHNNNNHOOOHSH